359例喹硫平藥品不良反應文獻分析

張 明，張 捷，周木子，張 楠，艾 超

（清華大學附屬北京清華長庚醫院／清華大學臨床醫學院，北京102218）

喹硫平屬非典型抗精神病藥，作用于多巴胺、5-羥色胺及腎上腺素α1等多種神經遞質，臨床獲批用于精神分裂癥和雙向情感障礙的治療，相關文獻證實可用于難治性抑郁癥［1］、失眠［2］、強迫癥及創傷后應激障礙［3］等疾病的治療，且是美國食品和藥物管理局（FDA）唯一批準的用于雙向情感障礙中急性躁狂癥與抑郁癥的單一治療藥物［4］。為了解喹硫平藥品不良反應（ADR）發生的規律和特點，本研究中收集了國內外喹硫平相關ADR報道，并進行統計和定量分析，為臨床合理用藥、減少ADR提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

以“喹硫平”“不良反應”“quetiapine”“adverse reactions”“case report”為關鍵詞，收集自建庫至2020年2月萬方數據庫、中國知網、維普數據庫及PubMed數據庫收錄的喹硫平致ADR的個案報道和群案原始臨床報道，剔除綜述、重復病例、按《藥品不良反應報告和監測管理辦法》無法判斷ADR因果關系的報道及記錄不完整的病例。共檢索出文獻64篇，涉及國內外公開發行的醫藥學期刊43種，病例359例，其中《Journal of Clinical Psychopharmacology》5篇，《中國民康醫學》4篇，《四川精神衛生》3篇，《上海精神醫學》3篇，《醫藥導報》2篇，《藥物流行病學雜志》2篇，其余期刊各1篇。提取文獻中患者性別、年齡、用法用量、ADR發生時間及預后、累及系統／器官及臨床表現等信息，并進行回顧性分析。

2 結果

2.1 性別與年齡

359例ADR患者中，男178例（49.58%），女181例（50.42%）；年齡20個月至93歲。詳見表1。

表1 ADR患者的性別與年齡分布（n＝359）

2.2 用法用量

359例ADR患者均為口服給藥，用量400～800 mg／d的患者196例（54.60%），符合說明書中單日最大用量不超過800 mg的規定；出現ADR時用量最小的為12.5 mg／d［5］，用量最大的為1 900 mg／d［6］。

2.3 累及系統／器官及臨床表現

359例ADR中，累及消化系統數量最多，其后依次為中樞及外周神經系統、心血管系統等。詳見表2。

2.4 發生時間及預后

359例ADR中，94例（26.18%）發生于用藥第1周，59例（16.43%）發生于用藥第2周，177例（49.30%）發生于用藥2周以上，29例（8.08%）發生時間不詳。ADR發生最快的是用藥后0.5 h即出現直立性低血壓［7］，潛伏期最長的是用藥后1年左右出現了抗利尿激素分泌不當綜合征［8］。有具體時間描述的302例ADR中，236例輕度ADR經停藥、減量、換用其他抗精神病藥物或不停藥僅對癥處理即自愈；59例較嚴重ADR，經停藥，給予吸氧、心電監護、補液擴容及其他對癥治療，均治愈或好轉；6例未經處理后好轉；1例因粒細胞缺乏繼發多器官衰竭致死［9］。

3 討論

3.1 性別與年齡

359例ADR中，男女比例基本相當（1∶1.02），與文獻報道的ADR發生人群分布特點相符合［10］。喹硫平ADR發生年齡以15～59歲為主，可能與該年齡段人群患病多和用藥量較大有關；60歲及其以上占比不高，可能與老年患者服藥時間較長、耐受性較好等因素有關［11］。因此，應密切關注59歲及其以下患者的用藥安全性。

3.2 用法用量

359例ADR中，僅1例屬超藥品說明書用藥。該患者因創傷后應激障礙和抑郁癥服用喹硫平片，早期因療效不佳，私自增量至1 900 mg／d，1.5 h后出現心臟QT間期延長，經停藥及心電監護后歸轉。劑量越高，發生ADR的可能性越大，藥品說明書中明確與喹硫平有劑量依賴性的ADR為消化不良、腹痛、體質量增加；并易在開始劑量增加過程中發生直立性低血壓、心悸。因此，建議醫師根據患者情況，用藥初期緩慢調整劑量，注意使用最低有效劑量，并告知患者遵醫囑用藥，切勿私自調整劑量。

3.3 發生時間

本研究結果顯示，用藥前2周ADR的發生率較高。因此，建議在臨床用藥中關注患者整個治療周期的用藥安全性，尤其是用藥前2周，應加強ADR監測，一旦出現ADR，應及時減量或停藥，并予對癥治療。

3.4 累及系統／器官及臨床表現

359例ADR累及系統／器官以消化系統多見，臨床表現以轉氨酶升高和便秘為主。有研究指出，喹硫平引起肝功能異常的概率低于傳統抗精神病藥，略低于奧氮平和利培酮，當轉氨酶升高時，多無須減停藥物，經對癥給予保肝藥治療后，一般能逐步恢復，轉歸良好［12］。本研究中轉氨酶升高患者臨床表現為乏力、食欲下降和惡心嘔吐，雖然喹硫平引起肝功能異常的概率低于傳統抗精神病藥，但藥品說明書中明確肝功能異常屬常見ADR，必要時可考慮定期監測。抗精神病藥物，主要通過拮抗M受體，減少胃腸道分泌、抑制胃腸蠕動而引起便秘［13］，且與藥物劑量有關，如不及時處理，可并發麻痹性腸梗阻。肖逸麗等［14］的研究結果顯示，單用喹硫平引起便秘的概率遠低于單用氯氮平及聯用其他抗精神病藥。本研究中便秘患者經對癥治療均痊愈，因此，建議醫師和藥師對患者進行用藥教育時督促其合理安排膳食，多吃富含粗纖維食物，適當運動，促進腸蠕動，幫助患者重建正常的排便習慣，減少便秘的發生。

表2 ADR累及器官／系統及臨床表現（n＝359）

其次為中樞及外周神經系統損害，主要表現為錐體外系反應、頭暈和嗜睡。錐體外系反應是抗精神病藥過度拮抗黑質-紋狀體通路的多巴胺（D2）受體所致，是多數抗精神病藥常見ADR，喹硫平等非經典的抗精神病藥發生程度與傳統抗精神病藥比較相對較輕［15］。本研究中，錐體外系反應患者，經停藥后換用其他非典型抗精神病藥或減量，給予對癥治療，全部恢復正常。頭暈和嗜睡屬喹硫平常見ADR，通過阻斷α1受體，可降低血壓，部分患者會出現頭暈；阻斷組胺（H1）受體，則會出現鎮靜，甚至嗜睡現象。本研究中，有14例ADR為頭暈，9例為嗜睡，其中20例藥物減量，3例換用其他非典型抗精神病藥后，均恢復正常。早期用藥時，出現頭暈和嗜睡現象，部分患者可耐受，如不可耐受，應尋求醫師幫助，調整用藥劑量。

再次為心血管系統異常，主要表現為心律失常和低血壓。喹硫平可阻斷α1受體，拮抗血管平滑肌收縮，并由于重力因素及下肢動脈上分布較多α1受體，可能會出現下肢水腫和低血壓等ADR。本研究中低血壓患者經停藥、對癥治療后換藥或減量，全部恢復正常。直立性低血壓易于在初始劑量增加過程中發生，因此，建議醫師在治療早期應緩慢增加劑量，必要時可要求患者增加血壓監測次數［16］。心律失常主要表現為心動過速和QT間期延長，其中后者為喹硫平已知的嚴重ADR，其危險因素包括男性、器質性心臟病、家族史、合用多個延長Q-T間期的藥物、合用影響藥物代謝的藥物及電解質紊亂等［17］，10例Q-T間期延長ADR中，7例為男性且存在合并用藥，經停藥、吸氧、給予心電監護等對癥治療后，均恢復正常。因此，建議在使用喹硫平前應重視評估患者心臟功能和其他可能引起Q-T間期延長的危險因素，出現癥狀立即停藥，必要時可定期監測心電圖。

3.5 小結

綜上所述，喹硫平所致ADR主要表現為消化系統、中樞及外周神經系統，以及心血管系統損害，對于59歲以下、用量較大（＞800 mg／d）、長期合并用藥及存在心血管基礎疾病的患者應密切關注，必要時可建議患者定期監測肝功能和心電圖等。醫師和藥師應對患者加強用藥教育，避免其私自調整用藥劑量，一旦出現ADR應立即停藥，給予對癥治療，確保用藥安全。