小劑量阿加曲班治療TOAST分型下急性缺血性卒中的療效分析

屈 征，王 瑞，張明睿，楊 斌，石秋艷*

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔科，河北 唐山 063000)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是指各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙、局部腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征[1]。由于AIS具有較高致殘率、致死率，目前已成為危害全球人類健康的第二大疾病[2-3]。對于發(fā)病4.5 h之內(nèi)的AIS患者，阿替普酶靜脈溶栓已成為國際公認(rèn)的首選治療方案。然而，由于時間窗等多種因素的限制，最終能夠成功接受靜脈溶栓的患者不足5%[4]。對于大部分缺血性卒中患者，尋求一種更為有效的治療方案顯得尤為重要。阿加曲班為一種新型抗凝劑，其安全性與有效性已得到國內(nèi)外多項研究的證實，我國于2005年批準(zhǔn)用于治療發(fā)病48 h之內(nèi)的缺血性腦血管病事件[5-7]。根據(jù)AIS患者發(fā)病原因，目前國內(nèi)外主要采用的是TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)病因分型[8]。本研究旨在探討應(yīng)用新型抗凝藥物治療TOAST分型下AIS患者的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年1月—2018年6月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS患者124例。AIS以中華醫(yī)學(xué)會全國第四次腦血管病會議通過的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)第十一次修訂版為準(zhǔn)。入院后完善顱腦CT、MRI等相關(guān)檢查，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)一步評定卒中TOAST病因分型，LAA型42例，CE型39例，SAO型38例，ODC型+UND型5例。由于ODC、UND型數(shù)量極少，已排除。3組性別、年齡、高血壓、糖尿病、脂代謝異常、發(fā)病至治療時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among three groups

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合AIS定義；②年齡18～80歲；③血壓≤180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④發(fā)病時間在48 h內(nèi)；⑤美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NHISS)評分4～18分；⑥顱腦影像學(xué)檢查無出血；⑦患者或其法定代理人同意簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈注射阿替普酶溶栓治療；②血小板異常；③惡性腫瘤；④凝血功能異常；⑤近期服用華法林、利伐沙班等抗凝劑；⑥明顯心、肺、肝、功能不全等；⑦近期有活動性內(nèi)臟出血。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，受試者或家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方案 依據(jù)2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南，發(fā)病48 h內(nèi)的AIS患者，入院后7 d內(nèi)每天給予阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)早晚各10 mg，用生理鹽水100 mL稀釋持續(xù)泵入，泵入持續(xù)時間為3 h，同時聯(lián)合阿斯匹林100 mg抗血小板聚集，并采取穩(wěn)定斑塊、建立側(cè)支循環(huán)、清除自由基、適量康復(fù)等常規(guī)治療。

1.3觀察指標(biāo) 治療前與治療后7 d、14 d分別參照NHISS評分、Barthel指數(shù)(Barthel Index,BI)評定近期神經(jīng)功能改善情況，治療后3個月隨訪改良Rankin(Modified Rankin Scale,mRS)評分評價遠(yuǎn)期預(yù)后。依據(jù)1995年中華神經(jīng)科學(xué)會制訂的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評價臨床療效,①基本痊愈為NIHSS評分減少91%～100%；②顯著進(jìn)步為NIHSS評分減少46%～90%；③進(jìn)步為NIHSS評分減少18%～45%；④無改變?yōu)镹IHSS評分減少17%以下；⑤惡化為NIHSS評分增加在18%以上；⑥死亡。總有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步+無改變)例數(shù)/總例數(shù)×100%。觀察住院期間消化道、皮膚黏膜、顱內(nèi)等部位出血及惡化、死亡等不良事件發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用單因素方差分析和重復(fù)測量的方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組治療前后NHISS評分和BI指數(shù)比較 3組治療后NHISS評分均呈下降趨勢，BI指數(shù)均呈升高趨勢，CE組變化幅度最大，組間、時間點、組間·時間點交互作用差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.23組臨床療效比較 經(jīng)阿加曲班治療14 d后，CE組治療總有效率高于LAA組和SAO組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 3組治療前后NHISS評分、BI指數(shù)比較Table 2 Comparison of NHISS score and BI index before and after treatment among three groups

表3 3組臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy among three groups (例數(shù)，%)

2.33組不良事件發(fā)生率比較 3組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。對癥處理后，癥狀性出血均得到控制。

表4 3組不良事件發(fā)生率比較Table 4 Comparison of adverse events of hospitalization among three groups (例數(shù))

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,所有AIS患者經(jīng)過小劑量阿加曲班短期治療后NHISS評分均呈降低趨勢,BI指數(shù)均呈升高趨勢(P<0.05)；按照TOAST分型將AIS患者分為LAA組、CE組、SAO組。CE組治療后神經(jīng)功能改善最明顯，LAA組出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)較多，但3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

人體血液的正常流動是依靠血小板、凝血與抗凝、纖溶與抗纖系統(tǒng)等共同維持[9-10]。AIS患者由于各種病理原因?qū)е逻@一平衡被打破，出現(xiàn)血小板激活、凝血系統(tǒng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損癥狀加重。因此，缺血性卒中患者早期給予靜脈溶栓、抗血小板聚集、抗凝治療至關(guān)重要。血液凝固的過程大致可以分為3個階段：凝血酶原酶復(fù)合物形成、凝血酶激活、纖維蛋白生成[11]。凝血酶原酶復(fù)合物為FXa-FVa-Ca2+磷脂復(fù)合物，其生成需要激活FX。根據(jù)凝血酶原酶復(fù)合物形成的途經(jīng)和參與的凝血因子不同分為內(nèi)、外源性2條途徑。①內(nèi)源性凝血途徑：當(dāng)血管損傷或出現(xiàn)血管內(nèi)凝血時，血管內(nèi)膜下膠原纖維或異物激活因子(FⅫ)被激動，活化的Ⅻa在高分子量激肽原作用下可以催化FⅪ生成Ⅺa，Ⅺa可以激動Ⅸ生成Ⅸa，Ⅸa與活化的Ⅶa在PL和Ca2+共同作用下形成FX酶復(fù)合物，F(xiàn)X酶復(fù)合物可激動X形成活化的Ⅹa。②外源性凝血途徑：當(dāng)組織受到損傷時，受到損傷的組織釋放出組織因子(FⅢ)，組織因子與活化的Ⅶa共同組成Ⅶa-組織因子復(fù)合物，該復(fù)合物可激活Ⅹ，活化的Ⅹa可以與活化的Va共同形成凝血酶原酶復(fù)合物。在凝血酶原酶復(fù)合物的作用下，血漿中無活性的凝血酶原(FⅡ)被激活為有活性的凝血酶(FⅡa)，完成了凝血過程的第二階段。在凝血酶的作用下，可將溶于血漿的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，同時凝血酶亦可激活纖維蛋白穩(wěn)定因子(FⅩⅢ)，活化的ⅩⅢa可將纖維蛋白單體連接成不溶于水的纖維蛋白多聚體，并彼此交織成網(wǎng)，形成凝血塊，完成凝血過程。

阿加曲班為一種新型抗凝劑，20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用于各種臨床研究，包括心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、腎臟替代治療間期抗凝及腦血管疾病等[12-14]。與肝素作用機(jī)制不同，阿加曲班通過競爭性抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，因此它還可以抑制纖維蛋白的形成、蛋白質(zhì)C、血小板活化以及凝血因子Ⅴ，Ⅷ和XⅢ[15-16]。既往的一項臨床Ⅱ期雙盲對照研究中，Kobayashi等[17]給予AIS患者阿加曲班抗凝治療，前2 d以60 mg/d給藥，后5 d以20 mg/d給藥，結(jié)果表明，阿加曲班組神經(jīng)功能改善情況優(yōu)于對照組，尤其是存在嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損癥狀的患者，且不增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險。在日本另一項評估阿加曲班治療心源性卒中的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，與無抗凝治療對照組相比，阿加曲班與肝素組可顯著改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，且不增加出血風(fēng)險[18]。最近的一項Meta分析經(jīng)過嚴(yán)格篩選后共納入了AIS患者508例，結(jié)果顯示阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉組治療總有效率為92.2%，依達(dá)拉奉組治療總有效率為72.2%，阿加曲班組聯(lián)合依達(dá)拉奉組治療總有效率顯著高于單用依達(dá)拉奉組[19]。本研究證實阿加曲班治療AIS患者的安全性，阿加曲班對于心源性卒中的有效性，這與上述文獻(xiàn)報道一致。

綜上所述，小劑量阿加曲班治療的不同病因類型AIS患者均可獲益，CE類型治療效果最理想，對于LAA型患者應(yīng)密切觀察病情變化，盡量減少出血事件的發(fā)生。