PON1、HtrA4與拉貝洛爾治療子癇前期合并代謝綜合征效果的相關性研究

董淑曉,劉志虎,劉慧麗,石國素,鄭莉霞*

(1.河北省邢臺市第三醫院婦產科，河北 邢臺 054000；2.河北省邢臺市人民醫院婦產科，河北 邢臺 054000)

子癇前期是妊娠期特有的疾病，主要表現為蛋白尿和高血壓，是引起我國胎兒、孕婦死亡的重要原因[1]。子癇前期孕婦可出現多種臨床癥狀，如腎衰竭、肺水腫等，胎盤早剝、死胎的風險也隨之增加，嚴重影響母嬰健康。部分子癇前期患者可合并代謝綜合征，表現為脂類代謝異常、肥胖、糖尿病等[2]，此類患者同子癇前期的患者相比病情更加復雜，對患者的影響也更大。拉貝洛爾可以通過阻斷α受體和β受體降低外周血管阻力，起到降血壓的作用，對于子癇前期患者有較好的治療作用。血清對氧磷酯酶1(paraoxonase-1，PON1)是在高密度脂蛋白中存在的一種抗氧化酶[3]，血清絲氨酸肽酶4(HtrA serine peptidase 4，HtrA4)可修復折疊錯誤及誤定位的蛋白，可能通過影響滋養層功能而參與子癇前期發病[4]。兩者均可導致子癇前期的發生。為此，本研究旨在探討PON1、HtrA4與拉貝洛爾治療子癇前期合并代謝綜合征效果的相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年2月—2018年10月河北省邢臺市第三醫院婦產科收治的接受拉貝洛爾治療的子癇前期患者114例，分為子癇前期不合并代謝綜合征組(n=42)和子癇前期合并代謝綜合征組(n=72)，另選取同期產檢的正常妊娠婦女作為正常妊娠組(n=50)。3組年齡、孕周、孕次差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data among three groups

納入標準：①子癇前期患者均符合子癇前期診斷標準[5]，代謝綜合征患者均符合代謝綜合征診斷標準[6]；②患者及家屬均知情并簽署知情同意書；③臨床資料完整；④配合度好。排除標準：①合并其他妊娠期疾病；②合并嚴重感染；③存在惡性腫瘤；④有重要臟器功能異常。

本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2觀察指標

1.2.1臨床療效評估 對拉貝洛爾治療后子癇前期進行療效評估，分為顯效、有效和無效3個標準。顯效指各種癥狀消失；有效指臨床癥狀緩解，血壓尚未降至正常值范圍，尿蛋白量減少；無效指臨床癥狀無明顯變化。

1.2.2血清PON1、HtrA4水平檢測 子癇前期不合并代謝綜合征組和子癇前期合并代謝綜合征組患者于治療前后及正常妊娠組入組后抽取空腹肘靜脈血約5 mL，離心分離后獲得血清。采用酶聯免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent,ELISA)法檢測血清PON1、HtrA4水平。試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司，依照說明書操作。

1.3統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗、配對t檢驗、單因素方差分析和SNK-q檢驗；相關性檢驗采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組治療前后血清PON1、HtrA4水平比較 治療前，子癇前期合并代謝綜合征組血清PON1水平低于子癇前期不合并代謝綜合征組和正常妊娠組，血清HtrA4水平高于子癇前期不合并代謝綜合征組和正常妊娠組，子癇前期不合并代謝綜合征組血清PON1水平低于正常妊娠組，血清HtrA4水平高于正常妊娠組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后，子癇前期合并代謝綜合征及子癇前期不合并代謝綜合征組患者血清PON1水平高于治療前，血清HtrA4水平低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)，子癇前期合并代謝綜合征組血清PON1水平低于子癇前期不合并代謝綜合征組，血清HtrA4水平高于子癇前期不合并代謝綜合征組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后血清PON1、HtrA4水平比較Table 2 Comparison of serum PON1 and HtrA4 levels among three groups before and after treatment

2.2子癇前期合并代謝綜合征組不同臨床療效患者血清PON1、HtrA4水平比較 治療后，子癇前期合并代謝綜合征組顯效28例，有效36例，無效8例。治療前，顯效組、有效組和無效組血清PON1、HtrA4水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組血清PON1水平高于治療前，血清HtrA4水平低于治療前，顯效組血清PON1水平高于有效組和無效組，血清HtrA4水平低于有效組和無效組，有效組血清PON1水平高于無效組，血清HtrA4水平低于無效組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 子癇前期合并代謝綜合征組不同臨床療效患者血清PON1、HtrA4水平比較Table 3 Serum PON1 and HtrA4 levels in patients of different clinical effect in preeclampsia complicated with metabolic syndrome group

2.3相關性分析 血清PON1水平與臨床療效呈正相關(r=0.419，P=0.028)，血清PON1水平越高，治療效果越好；血清HtrA4水平與臨床療效呈負相關(r=-0.503，P=0.019)，血清HtrA4水平越低，治療效果越好。

3 討 論

在全球范圍內，子癇前期可造成7萬孕產婦及50萬圍產兒死亡，如果得不到有效地治療，子癇前期可逐漸進展為子癇，出現多種臟器功能異常，并最終引發死亡，遺傳、環境因素等均可參與該病的發生，目前認為，低氧、高凝狀態、氧化應激、母胎免疫失衡、內皮細胞功能紊亂、全身性炎癥反應等均可影響子癇前期的發病進程[7-8]。而凝血功能異常、炎癥反應和內皮細胞功能紊亂可以協同促進子癇前期持續向前發展。代謝綜合征患者可有脂質異常增高，過多的脂質又影響血管內皮細胞的功能，增加血液黏稠度，造成氧化應激損傷[9]。子癇前期與代謝綜合征發病機制有相同之處，相互促進，合并代謝綜合征的子癇前期患者治療難度會更大。因此，對子癇前期合并代謝綜合征患者及時診治和療效評估尤為重要。血清PON1、HtrA4水平是近年來研究較多的可能參與子癇前期發生的因子，為深入了解其臨床應用價值，本研究就其與子癇前期合并代謝綜合征患者治療效果的相關性展開了探索。

本研究結果顯示，子癇前期不合并代謝綜合征組、子癇前期合并代謝綜合征組及正常妊娠組一般資料差異無統計學意義，具有可比性。治療前，子癇前期合并代謝綜合征組血清PON1水平低于子癇前期不合并代謝綜合征組和正常妊娠組，血清HtrA4水平高于子癇前期不合并代謝綜合征組和正常妊娠組，子癇前期不合并代謝綜合征組血清PON1水平低于正常妊娠組，血清HtrA4水平高于正常妊娠組。治療后，子癇前期合并代謝綜合征組和子癇前期不合并代謝綜合征組血清PON1、HtrA4水平差異變小，但其高低趨勢與治療前相同。說明血清PON1、HtrA4可能參與子癇前期合并代謝綜合征的發病過程。為了解以上指標是否與臨床治療效果有關，本研究將子癇前期合并代謝綜合征組按照療效分為顯效組、有效組和無效組。治療后，顯效組血清PON1水平高于有效組和無效組，血清HtrA4水平低于有效組和無效組，有效組血清PON1水平高于無效組，血清HtrA4水平低于無效組。相關性分析結果表明，血清PON1水平與臨床療效呈正相關，血清HtrA4水平與臨床療效呈負相關。

血清PON1為鈣離子依賴性脂酶，可以與高密度脂蛋白結合并通過影響低密度脂蛋白氧化修飾而發揮抗氧化作用，且與三酰甘油、總膽固醇等呈負相關[10]。HtrA4基因與子癇前期的發生具有高度的相關性[11]，可以在子癇前期患者中高表達，通過影響炎癥反應、血管內皮細胞活性、凝血等相關基因的表達，引發內皮功能障礙，參與子癇前期的發生[12-13]。子癇前期合并代謝綜合征患者同時存在脂質代謝紊亂、廣泛內皮功能障礙，HtrA4在子癇前期患者中主要在合體滋養細胞表達，通過胰島素樣生長因子和卵泡抑素信號通路造成合體滋養細胞失調，并通過影響內皮細胞功能影響子癇前期的發生發展[14-15]，PON1可通過調節脂質代謝參與代謝綜合征的發生。2種因子可通過不同機制影響子癇前期合并代謝綜合征從而反映疾病的治療效果。

綜上所述，血清PON1、HtrA4水平可能參與子癇前期合并代謝綜合征的發病過程，并且與采用拉貝洛爾治療的臨床效果具有相關性，有望成為評估該疾病診療效果的新的生物學指標。