妊娠合并急性闌尾炎病原菌分布及抗生素選用

孫 巖，張 維，李 娜，張霄程

(1.河北中石油中心醫院檢驗科，河北 廊坊 065000；2.河北省廊坊市人民醫院普外科，河北 廊坊 065000)

急性闌尾炎是妊娠期常見的外科急癥，文獻報道其發病率為0.10%～2.90%。妊娠期發生一系列解剖及生理變化，使妊娠合并急性闌尾炎的臨床表現易與其他疾病混淆而延誤診治，因此妊娠期闌尾穿孔、腹膜炎的發生率明顯高于非妊娠期，同時也導致胎兒死亡率升高[1]。合理有效地應用抗生素，有助于控制感染，減少并發癥。然而，目前在對急性闌尾炎治療過程中，醫生主要根據臨床經驗選擇抗生素，對此疾病治療多屬于經驗性用藥，治療缺乏精準性的不良現狀[2]。妊娠期用藥不僅要關注患者機體的生理變化，更要兼顧藥物對胎兒生長發育的影響。可見，了解妊娠期急性闌尾炎高發的感染病原菌類型及其對不同抗生素的敏感性，對于有效治療妊娠期闌尾炎、最大程度保護胎兒安全具有重要意義。本研究妊娠合并急性闌尾炎患者膿液中的致病菌及其耐藥性進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年2月—2018年10月河北省廊坊市河北中石油中心醫院收治的妊娠合并急性闌尾炎手術患者164例為研究對象。年齡23～38歲，中位年齡31歲；基中初產婦105例，經產婦59例；早期妊娠合并急性闌尾炎41例(占25.00%)、中期妊娠合并急性闌尾炎64例(占39.02%)、晚期妊娠合并急性闌尾炎59例(占35.98%)。

本研究已經醫院倫理委員會批準。所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2標本采集、培養及藥敏實驗

1.2.1膿液標本采集 在對患者進行闌尾切除手術時，用一次性無菌注射器抽取腹腔或闌尾腔內膿液1～2 mL，10 min內送檢。

1.2.2膿液細菌培養及藥敏實驗 采用VITEK-60全自動微生物鑒定系統進行病原菌鑒定。藥敏試驗采用K-B法，并參照臨床和實驗室標準協會2012版的標準判定藥敏結果。選擇美國食品和藥物管理局認定對胎兒危害等級分為A、B級別的各類抗生素進行藥敏試驗。培養基及藥敏紙片均購自賽默飛世爾生物制品有限公司。

1.2.3質控菌株 采用大腸埃希菌(標準菌株編號ATCC25922)、金黃色葡萄球菌(標準菌株編號ATCC25923)及銅綠假單胞菌(標準菌株編號ATCC27853)作為質控菌株進行實驗。

1.2.4檢測指標 檢測感染病原菌的種類、病原菌對抗菌藥物的敏感性。

2 結 果

2.1病原菌分布 164例標本中有102份標本共培養出106株病原菌，其中革蘭陰性菌12種99株(93.40%，99/106)，革蘭陽性菌3種7株。培養出革蘭陰性菌中較多的是大腸埃希菌71株(66.98%，71/106)、肺炎克雷伯菌10株(9.43%，10/106)、銅綠假單胞菌8株(占7.55%，8/106)。其中4例培養出2個菌株，均為大腸埃希菌合并其他菌株感染。見表1。

表1 (續)

2.23種主要病原菌對妊娠期常用抗菌藥物的敏感性 藥物敏感性分為3種：敏感(sensitive，S)、中介(intermediary，I)和耐藥(drug resistance，R)。針對培養出的大腸埃希菌株藥物敏感性最高的依次是美羅培南和亞胺培南，敏感度≥85.00%的抗生素包括頭孢西丁(98.59%)、哌拉西林/他唑巴坦(95.78%)、頭孢哌酮/舒巴坦(92.96%)、替卡西林/克拉維酸(91.55%)和阿莫西林/克拉維酸(85.92%)。培養出的肺炎克雷伯菌最敏感的抗生素是美羅培南、亞胺培南、頭孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦；敏感度≥85.00%的抗生素包括阿莫西林/克拉維酸(90.00%)、頭孢吡肟(90.00%)、頭孢哌酮/舒巴坦(90.00%)、替卡西林/克拉維酸(90.00%)。培養出的銅綠假單胞菌最敏感藥物是美羅培南、亞胺培南、頭孢西丁、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸；敏感度≥85.00%的是頭孢他啶(87.50%)、頭孢哌酮/舒巴坦(87.50%)。3種主要致病菌株均敏感的是美羅培南和亞胺培南；對3種主要致病菌敏感度均≥85.00%的是頭孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸。見表2。

表2 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌常用抗菌藥物敏感率Table 2 Susceptibility rates of escherichia coli, klebsiella pneumoniae and pseudomonas aeruginosa to commonly used antimicrobial agents

3 討 論

本研究164例標本中有102份標本培養結果為陽性，檢出率為62.19%，此檢出比率與居錦芳等[2]、朱玲娜等[3]、陳鈞順等[4]研究檢出率結果基本一致。標本中有62例培養結果呈陰性，除患者術前使用抗菌藥物造成培養的假陰性結果外，考慮膿液采集時機、送檢時間及膿液培養過程中其他實驗室因素干擾可能導致結果誤差。另外，如若致病菌為厭氧菌或其他不易培養的菌株，也可能造成結果陰性。本研究共檢出106株病原菌，其中99株為革蘭陰性菌，占93.40%。病原菌主要以革蘭陰性菌為主[5]，提示妊娠期闌尾炎發病原因主要是闌尾腔內病原菌直接感染。

進一步對病原菌的類型進行鑒別，研究結果顯示檢出率居前3位的病原菌是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，分別占66.98%、9.43%、7.55%，其中還有4例膿液標本培養出2個菌株，均為大腸埃希菌合并其他菌株的感染。以往對非妊娠期闌尾炎感染病原菌的研究顯示大腸埃希菌為主要致病菌，其次為肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌[6-7]。提示妊娠期闌尾炎的常見致病菌并不是特殊病原菌株感染所致，可以解釋臨床上經驗性用藥對部分患者有效的現象。

但是，臨床所見的妊娠期闌尾炎患者一般病情較重。這主要是妊娠期闌尾解剖位置發生改變，受增大的子宮影響而上移并被子宮掩蓋，因此闌尾炎時的腹膜刺激征不明顯，體征常與病情不符，易出現誤診漏診，導致患者就醫時病情較重。同時，妊娠期盆腔血運及淋巴循環豐富，毛細血管通透性增強；體內類固醇激素水平增高，免疫功能受抑制；大網膜和小腸等受增大的子宮影響難以形成粘連，這些均不利于炎癥包裹局限，導致妊娠期急性闌尾炎診斷困難，且可能延誤手術，增加穿孔風險，嚴重威脅母嬰安全[8]。因此對于妊娠期急性闌尾炎一旦作出診斷，一般選擇手術治療，以降低威脅母嬰安全的風險[9]。

然而，許多患者因顧慮手術治療對其自身和胎兒的影響，往往選擇非手術治療，極易延誤手術時機，造成嚴重感染及并發癥。對于此種情況，及時精準地找到有效抗生素尤為重要。另外，妊娠期闌尾炎患者即使選擇手術治療，術后切口感染的發病率也較高。闌尾炎手術切口為Ⅲ類切口，術區存在較為嚴重的污染，手術后切口感染是闌尾炎手術治療后的主要并發癥[10]。相關報道的感染率為43%～78%[11-13]。妊娠期如出現切口感染，將大大增加護理和治療的難度。這些臨床實際情況強調及時了解闌尾炎的細菌學分布、選擇有效合理的抗菌藥物的必要性[14]。因此，本研究進一步對各檢出的致病菌進行藥敏實驗。

在妊娠期用藥要求選擇更安全、更有效的抗生素。臨床上常以美國食品和藥物監督管理局推薦的妊娠期用藥分類作為標準[15]，將藥物對胎兒的危害等級分為A、B、C、D、X五個級別。在妊娠期間盡量選用A、B類藥物，主要包括青霉素族、頭孢族、大環內酯類、林可霉素類和抗結核類。本研究選用臨床常用的18種青霉素族和頭孢族抗生素進行藥敏實驗。這些抗生素毒性小，與蛋白結合率高，透過胎盤屏障進入胎兒及羊水的量很小，至今尚未見有毒性作用的報告[16]。

本研究結果顯示，3種主要致病菌即大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌敏感度均≥85.00%的抗生素包括頭孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸。提示上述藥物可作為治療妊娠合并闌尾炎的一線選擇。

本研究中，大腸埃希菌對氨芐西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢克洛、哌拉西林、替卡西林的敏感度均不超過60.00%，臨床上應用廣泛的三代頭孢菌素頭孢曲松和頭孢他啶敏感度也僅為67.61%和73.24%。可能是由于大腸埃希菌產生的超廣譜β-內酰胺酶明顯增加所致。近年來全球范圍抗菌藥物的不合理應用，使細菌對藥物的敏感程度明顯降低。腸桿菌因產生超廣譜β-內酰胺酶而耐藥嚴重。目前，在世界范圍內超廣譜β-內酰胺酶已成為革蘭陰性菌產生耐藥性越來越重要的原因[17-18]，但頭孢西丁對β-內酰胺酶不敏感，本研究中3種主要致病菌對頭孢西丁的敏感度均高于85.00%。

本研究表明，妊娠期闌尾炎的3種主要致病菌株對美羅培南和亞胺培南最敏感，達100.00%。但是，在臨床上亞胺培南、美羅培南常作為二線藥物治療其他藥物效果不佳的重度感染和難治感染。因此，筆者認為對于病情較急、感染危重的患者，為搶救患者及胎兒生命，可及時應用美羅培南、亞胺培南以提高治愈率。

另外，本研究標本中有62例培養結果呈陰性，其原因可能是致病菌為厭氧菌或其他不易培養的菌株。有報道顯示闌尾炎中厭氧菌的感染率為80.00%以上，最常見的是產黑類桿菌或脆弱類桿菌與需氧的大腸埃希菌混合感染(60.90%)[19-20]。通常多數厭氧菌對常用的抗厭氧菌藥物均敏感，臨床上最常見的抗厭氧菌藥物為甲硝唑。在美國食品和藥物監督管理局妊娠期藥物分級中，甲硝唑屬B類。有分析指出妊娠早期應用甲硝唑可能與新生兒腦積水有關，但獼猴實驗及多項回顧性研究均未發現二者之間的相關性[21-23]。美國疾病控制中心認為甲硝唑可用于妊娠期，但國內甲硝唑的藥品說明書仍將其列為妊娠期禁用藥物。因此，根據妊娠患者的特點，筆者建議較重患者尤其是妊娠中晚期患者有必要使用甲硝唑，但要充分征求患者及家屬意見，簽署知情同意書，避免不必要的醫療糾紛。抗菌藥物的使用是妊娠合并急性闌尾炎患者的重要治療手段。而抗生素濫用與細菌耐藥性不斷增加使抗生素及時更新成為一項世界性難題[24]。妊娠期婦女需要用抗菌藥物時，臨床醫師既要掌握藥物的作用原理、抗菌譜，治愈疾病[25]，也要熟悉藥物對胎兒的影響，在最大程度上保護胎兒的健康和發育[26]。

綜上所述，研究證實，妊娠合并急性闌尾炎患者的感染以革蘭陰性菌為主，療效較好的藥物為頭孢西丁、哌拉西林、頭孢哌酮等。美羅培南和亞胺培南有效率最高，可作為重癥病例的主要備選抗生素。本研究給臨床尚未分離鑒定出病原菌的患者治療提供選擇抗菌藥物的實際經驗，有利于改善治療效果提高治愈率；也有利于目前醫療環境下，盡可能提高醫療質量，減少抗菌藥物濫用，降低耐藥菌株的產生。