2型糖尿病男性患者的骨密度及其與頸動脈內膜中層厚度的關系

王曉晶 張杜平 酉鵬華

(1 陜西省西安市第九醫院老年病一科，西安市 710000，電子郵箱：xiao5656jing@163.com；2 兵器工業五二一醫院泌尿外科，陜西省西安市 710000；3 陜西省人民醫院心血管內科，西安市 710000)

臨床上，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、骨質疏松癥(或低骨密度)及動脈粥樣硬化發生率較高，且多以“共病”形式出現[1-3]。目前，已有研究表明絕經后婦女骨密度降低與動脈粥樣硬化高風險有關[1-2]。T2DM不僅可引起血糖水平異常，也會影響身體其他系統，可導致鈣穩態、骨骼代謝和骨質量紊亂。研究表明，T2DM患者腰椎T評分較健康人群顯著下降[4]。此外，血糖水平異常與多種大血管并發癥(冠狀動脈疾病和腦血管疾病)和微血管并發癥(腎功能衰竭、失明、截肢、神經系統并發癥)有關[3]。頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)是一種無創篩查臨床動脈粥樣硬化的有效臨床指標。但目前很少有研究單獨評估男性T2DM患者骨密度與IMT的關系。本研究在傾向性評分匹配研究基礎上，分析男性T2DM患者的股骨頸、腰椎骨密度及其與頸動脈IMT的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2019年5月間于西安市第九醫院、兵器工業五二一醫院、陜西省人民醫院就診的206例T2DM男性患者。納入標準：符合美國糖尿病協會制定的T2DM診斷標準[5]。排除標準：1型糖尿病患者；長期使用糖皮質激素患者；甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能低下或甲狀旁腺功能亢進、類風濕關節炎、Paget′s骨病、骨源性骨病患者。同時，納入在西安市第九醫院進行體檢的247例男性，均無糖尿病，排除標準同上。根據年齡、體質指數進行傾向評分匹配，按照1 ∶1不取代的最近鄰匹配法完成匹配。最終T2DM組與非T2DM組均納入98例研究對象。T2DM組患者年齡(56.87±10.52)歲，體質指數(31.44±4.58)kg/m2，T2DM病程(11.36±10.36)年；非T2DM組研究對象年齡(56.67±10.64)歲，體質指數(31.26±4.62)kg/m2。本研究經西安市第九醫院醫學倫理委員會批準，均獲得研究對象知情同意且簽署知情同意書。

1.2 數據收集 收集一般資料(年齡、體質指數、吸煙史、高血壓史、高膽固醇血癥史)，血液指標[總膽固醇、三酰甘油、LDL、HDL、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)]，以及血壓(收縮壓、舒張壓)。其中，吸煙定義為每天至少吸1支煙，連續吸煙1年以上；高血壓定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；高膽固醇血癥定義為空腹狀態下血清中總膽固醇含量>200 mg/dL。

1.3 骨密度的測定 采用Hologic?QDR-4500 DXA密度計測定股骨頸、腰椎(L1～L4)的骨密度，結果以g/cm2和標準偏差分數(T評分)表示。根據世界衛生組織標準[6]，T評分<-2.5定義為骨質疏松癥，T評分在-1至-2.5之間定義為骨量減少，T評分>-1定義為骨質正常。骨質疏松癥或骨量減少定義為低骨密度組，骨質正常定義為正常骨密度組。

1.4 IMT的測定 采用配備10 MHz線性陣列換能器的超聲機(韓國Medison Accuvix V20 Prestige)對雙側頸總動脈進行高分辨率超聲檢查。患者取仰臥位，頭向后傾斜。橫斷面掃描定位頸動脈，探頭旋轉90°，獲取并記錄左右頸動脈的縱向圖像。IMT的定義是管腔內膜界面與中層外膜界面之間的距離。IMT測量起始點位于頸總動脈遠端壁靠近頸動脈球0.5～1.0 cm處。測量舒張末期頸總動脈遠端壁10 mm長度內血管壁回聲之間距離。計算10 mm長度內IMT平均值。本研究中，IMT定義為左側頸動脈IMT與右側頸動脈IMT平均值。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；采用Spearman檢驗分析骨密度、T評分與IMT的相關性；IMT的影響因素采用一元及多元線性回歸模型分析。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 T2DM組與非T2DM組的臨床資料的比較 兩組一般資料、血液指標及血壓差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

組別n總膽固醇(x±s,mg/dL)三酰甘油(x±s,mg/dL)LDL(x±s,mg/dL)HDL(x±s,mg/dL)收縮壓(x±s,mmHg)舒張壓(x±s,mmHg)T2DM組98177.72±26.85143.67±48.68105.74±24.4744.69±19.68143.40±23.4186.14±15.34非T2DM組98172.98±30.98140.34±41.69106.11±20.3842.65±20.41136.62±35.2885.65±16.75 t/χ2值1.3350.5140.1150.7121.5850.214P值0.1830.6080.9090.4770.1150.831

2.2 T2DM組與非T2DM組的骨密度、T評分及IMT的比較 T2DM組股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評分、腰椎T評分均低于非T2DM組，而IMT高于非T2DM組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組骨密度、T評分及IMT的比較(x±s)

2.3 低骨密度組與正常骨密度組的臨床資料及IMT的比較 98例T2DM患者中，股骨頸部位的骨質疏松患者41例(41.8%)，骨量減少患者20例(20.4%)；腰椎部位的骨質疏松患者31例(31.6%)，骨量減少患者25例(25.5%)。腰椎低骨密度組體質指數高于正常骨密度組，而不同部位低骨密度組IMT高于正常骨密度組(均P<0.05)。見表3。

表3 低骨密度組與正常骨密度組的臨床資料及IMT的比較

2.4 T2DM患者IMT與股骨頸和腰椎部位骨密度及T評分的相關性 T2DM患者的IMT與股骨頸和腰椎部位的骨密度及T評分均呈負相關(均P<0.05)。見圖1。

圖1 T2DM患者的IMT與不同部位骨密度及T評分的散點圖

2.5 T2DM患者IMT影響因素的一元及多元線性回歸分析 以IMT為因變量，分別以年齡、體質指數、吸煙史、高血壓史、高膽固醇血癥、血脂指標、HbA1c、血壓、股骨頸和腰椎的骨密度及T評分為自變量，進行一元線性回歸分析。變量賦值：吸煙史為否=0，是=1；高血壓史為否=0，是=1；其余變量均為實測值。結果顯示，年齡、體質指數、吸煙史、股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評分、腰椎T評分均與IMT相關(均P<0.05)，見表4。將一元回歸分析差異有統計學意義的指標為自變量納入多元線性回歸模型(逐步回歸法)分析，結果顯示，體質指數、吸煙史、股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評分、腰椎T評分是IMT的影響因素(均P<0.05)，見表5。

表4 一元及線性回歸分析結果

表5 多元及線性回歸分析結果

3 討 論

T2DM和骨質疏松癥或骨量減少均是臨床常見疾病。T2DM已成為世界上最大的健康問題之一，幾乎影響人體所有器官系統，發病率和遠期死亡率均較高。糖尿病通常與骨量變化有關，因此“糖尿病性骨病”概念隨即被提出。在我國，糖尿病性骨病常被忽略，因此患者及臨床醫師均對糖尿病性骨病缺乏認識。雖然骨質疏松癥或骨量減少是1型糖尿病的并發癥之一，但是T2DM對骨密度的影響仍存在爭議[7]，在不同研究中發現T2DM患者的骨密度值有所增加[8]、減少[4]或者保持不變[9]。而早期發現T2DM患者骨質疏松癥或者骨量減少，可能有助于預防骨丟失和降低骨折發生風險。

本研究結果顯示，T2DM患者股骨頸及腰椎骨密度及T評分較非T2DM者下降(P<0.05)，股骨頸或腰椎的骨質疏松/骨量減少的總發生率均超過50%。由此可見，男性T2DM患者合并骨質疏松癥或骨量減少較普遍。目前，有學者提出一些潛在機制來解釋T2DM和骨質疏松癥或骨量減少之間的關系[4]：胰島素的合成代謝失調可導致骨質疏松癥或骨量減少；此外，組織病理學檢查顯示，T2DM患者骨細胞表面、皮質厚度、骨樣厚度、骨樣體積、骨體積均較低，提示T2DM可抑制成骨細胞的骨形成。

絕經后雌激素水平會下降，這導致絕經后女性體內雌激素對頸動脈粥樣硬化和骨質疏松癥的保護作用降低[1]。考慮到雌激素與骨密度和IMT之間存在這樣的生物學聯系，本研究僅納入男性T2DM患者進行分析。低骨密度與頸動脈粥樣硬化可能有共同危險因素，如高齡、雌激素缺乏、炎癥、高同型半胱氨酸血癥和核因子κB受體活化因子配體/骨保護素系統的激活[10]。最近一項循證醫學研究證實，低骨密度是老年頸動脈粥樣硬化高風險的獨立預測因子，隨著骨密度降低，動脈粥樣硬化性血管畸形的風險增加[11]。在本研究T2DM男性患者中，無論是股骨頸還是腰椎，低骨密度組IMT均高于正常骨密度組，且IMT與股骨頸及腰椎部位的骨密度及T評分均呈負相關(均P<0.05)；進一步行多元線性回歸分析，結果也顯示，股骨頸骨密度、腰椎骨密度、股骨頸T評分、腰椎T評分均與男性T2DM患者IMT水平呈負相關(均P<0.05)，即骨密度越低，頸動脈IMT越高，表明骨密度降低可能會增加動脈粥樣硬化的發生風險。研究表明[12],維生素D受體多態性可能是將骨密度變化與動脈粥樣硬化聯系起來的因素，最直接潛在機制可能是：維生素D受體通過增強破骨細胞介導的吸收過程，以毛細血管叢的形式從骨中釋放鈣離子和磷酸鹽；這些礦物離子和/或復合物可能會定位到血管壁上，為未來礦化提供機會。另外，體外研究表明，在局部磷酸鹽濃度升高的情況下，血管平滑肌細胞可能呈現成骨細胞表型并沉積羥基磷灰石鈣[13]。此外，骨質疏松癥與血管疾病相關基因多態性和表型具有相關性，成纖維細胞生長因子23的共受體、骨保護素和骨形態發生蛋白7均支持骨轉換和血管疾病之間聯系[14-16]。值得注意的是，在本研究中我們觀察到股骨頸及腰椎低骨密度組體質指數高于正常骨密度組，且體質指數增高也是頸動脈IMT增加的獨立危險因素(P<0.05)。鑒于此，我們推測體質指數可能是另外一個解釋男性T2DM患者低骨密度與頸動脈粥樣硬化之間關聯的原因:高體質指數會增加骨骼的機械負荷；此外，高體質指數通過與慢性炎癥和胰島素抵抗相關的機制增加動脈粥樣硬化的風險[17]。

此外，與腰椎骨密度相比，股骨頸骨密度測量獲可更準確預測IMT增加。由于腰椎形態及密度不規則，在系統測量中缺乏準確性，導致假陽性結果。因此，世界衛生組織在制定骨質疏松性骨折的風險評分時，并不推薦使用腰椎骨密度測量。本研究結果也顯示，股骨頸骨密度或T評分的標準化系數絕對值高于腰椎骨密度或T評分，提示股骨頸骨密度或T評分對頸動脈IMT的影響程度大于腰椎骨密度或T評分。

綜上所述，男性T2DM患者合并骨質疏松癥或骨量減少的發生率較高，且骨密度越低IMT越高，動脈粥樣硬化的發生風險可能越高。