兒童重癥化膿性腦膜炎預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

金珍珍 黃 坤 呂 勇 潘家華

化膿性腦膜炎(purulent meningitis,PM)是兒童神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的一類嚴(yán)重的感染性疾病，常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等化膿性細(xì)菌感染所致，常表現(xiàn)為發(fā)熱、顱內(nèi)壓增高以及腦膜刺激征等，腦脊液化驗(yàn)提示成膿性改變[1]。近年來(lái)，由于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌疫苗的廣泛應(yīng)用，以及治療手段的不斷進(jìn)步，兒童PM的治愈率已大大提高，但不同地區(qū)治療效果參差不齊。在發(fā)達(dá)國(guó)家，兒童PM的病死率為4%～10%，致殘率達(dá)15%～25%[2-4]，而發(fā)展中國(guó)家病死率明顯高于前者，達(dá)到12%～50%，致殘率更高，為25%～50%[2-4]。重癥化膿性腦膜炎(severe purulent meningitis,SPM)起病更加急驟，進(jìn)展更快，預(yù)后更差，如能早期發(fā)現(xiàn)其不良預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素并進(jìn)行干預(yù)，可能對(duì)降低該病患兒的病死率及致殘率有重要意義。現(xiàn)對(duì)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)收治的42例SPM患兒的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)兒童重癥監(jiān)護(hù)室2015年1月至2019年4月收治的42例SPM患兒的臨床資料，男性27例，女性15例。發(fā)病年齡1天～8歲，平均(6.3±16.8)個(gè)月。

資料收集包括：患兒的一般情況(發(fā)病季節(jié)、年齡、性別)、臨床癥狀以及體征(發(fā)病前3天的峰值體溫、顱高壓癥狀、意識(shí)情況、腦膜刺激征和肌張力)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(腦脊液常規(guī)及生化，如細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖、蛋白等；血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)，血培養(yǎng)+藥敏、腦脊液培養(yǎng)+藥敏)，治療后半年的隨訪資料等。對(duì)患兒的隨訪結(jié)果進(jìn)行Glasgow 臨床結(jié)局評(píng)分(Glasgow outcome score,GOS)[7]，其中GOS評(píng)分≥5分為預(yù)后良好組，GOS評(píng)分<5分為預(yù)后不良組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選病例符合第8版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中PM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且需滿足以下條件中的任意一條[6]：①具有嚴(yán)重意識(shí)障礙(Glasgow昏迷評(píng)分在8分以下)；②腦疝；③反復(fù)發(fā)作或不間斷抽搐；④頭部CT/MRI顯示顱內(nèi)片狀異常信號(hào)；⑤合并硬膜下積液、腦積水、腦內(nèi)室管膜炎等并發(fā)癥，且在隨訪中上述并發(fā)癥仍然存在者；⑥患兒死亡或遺留不同程度的后遺癥(遲發(fā)性癲癇、腦神經(jīng)功能受損、語(yǔ)言以及運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育遲緩等)；⑦按兒童PM治療指南進(jìn)行規(guī)范治療，治療時(shí)間>21 d(排除醫(yī)院獲得性感染、自身存在基礎(chǔ)性疾病從而延長(zhǎng)住院治療時(shí)間)；⑧反復(fù)發(fā)作的原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染；⑨視頻腦電圖結(jié)果提示中度異常，或有局灶性改變。

1.3 治療方法 所有患兒均常規(guī)使用三代頭孢抗感染治療，入院時(shí)存在意識(shí)障礙或生命體征不穩(wěn)定者，采用萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染治療。在規(guī)范抗感染治療3～5 d后仍發(fā)熱或者炎癥指標(biāo)仍然上升的患兒根據(jù)藥敏結(jié)果或者臨床表現(xiàn)及時(shí)更換抗生素。所有入組患兒均給予地塞米松抗炎治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)，兒童SPM不良預(yù)后相關(guān)因素多因素分析用logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 42例患兒中，預(yù)后良好組29例(69.04%),預(yù)后不良組13例(30.96%)，后者包括死亡4例(9.52%)和遺留不同程度功能障礙9例(21.44%)。發(fā)病前3天體溫高于39℃ 18例(42.85%)；病程中出現(xiàn)意識(shí)障礙昏迷(GCS評(píng)分<8分)3例(7.14%)，均為預(yù)后不良組；病程中出現(xiàn)反復(fù)抽搐10例(23.81%)；病程中出現(xiàn)顱高壓癥狀(頭痛、嘔吐或者存在前囟隆起)12例(28.57%)；病程中存在腦膜刺激征6例(14.28%)。所有患兒入院后均行血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)，血培養(yǎng)陽(yáng)性11例(26.19%)，其中大腸埃希菌3例，肺炎鏈球菌2例，溶血葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌、馬耳他布魯菌、李斯特菌、表皮葡萄球菌、反硝酸產(chǎn)氣桿菌各1例；腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性8例(19.05%)，其中大腸埃希菌2例，肺炎鏈球菌2例,鮑曼不動(dòng)桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌及金黃色葡萄球菌各1例。藥敏結(jié)果顯示，革蘭陰性桿菌有2例產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶，對(duì)哌拉西林舒巴坦及亞胺培南/西司他丁敏感，其余細(xì)菌均對(duì)三代頭孢敏感度高，革蘭氏陽(yáng)性球菌對(duì)萬(wàn)古霉素完全敏感。

2.2 兩組患兒預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的單因素分析 預(yù)后不良組昏迷(GCS評(píng)分<8分)、肌張力異常、反復(fù)抽搐以及腦脊液葡萄糖<1.5 mmol/L與預(yù)后良好組比較差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 患兒不良預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素分析 將單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析：其中昏迷(GCS評(píng)分低于8分)、出現(xiàn)反復(fù)抽搐以及腦脊液葡萄糖<1.5 mmol/L是預(yù)測(cè)兒童SPM預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組相關(guān)指標(biāo)的單因素分析[例(%)]

續(xù)表1

表2 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組相關(guān)指標(biāo)的多因素分析

3 討論

SPM是兒童神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的危急重癥，起病較PM更急驟，進(jìn)展速度更快，死亡率及致殘率更高。國(guó)內(nèi)外對(duì)兒童PM的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了諸多研究，并提出了數(shù)個(gè)可能與不良預(yù)后相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)室因素，包括意識(shí)障礙，反復(fù)驚厥發(fā)作，存在局灶性神經(jīng)功能損傷或者缺失的體征，在病程初期需要聯(lián)合使用 2 種及2種以上的抗生素,需要全身應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中腦脊液葡萄糖量降低，腦脊液蛋白升高，細(xì)菌培養(yǎng)培養(yǎng)出致病菌系肺炎鏈球菌，治療過(guò)程中存在并發(fā)癥等等[8-9]。本研究則在PM研究基礎(chǔ)上對(duì)兒童SPM不良預(yù)后可能存在的相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)腦脊液葡萄糖<1.5 mmol/L，昏迷(GCS評(píng)分<8分)，反復(fù)抽搐發(fā)作與SPM不良預(yù)后密切相關(guān)，其中最顯著的危險(xiǎn)因素是昏迷(GCS評(píng)分<8分)。

Olson等[10]通過(guò)前瞻性分析809例化膿性腦膜炎患兒的轉(zhuǎn)歸，提示昏迷癥狀可較好地預(yù)測(cè)SPM患兒發(fā)生后遺癥以及死亡等結(jié)局轉(zhuǎn)歸。SPM患者容易出現(xiàn)血管痙攣，顱內(nèi)腦組織血流減低，皮層缺血缺氧，酶代謝紊亂等問(wèn)題，從而導(dǎo)致大腦皮層細(xì)胞功能抑制，同時(shí)影響上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)正常工作，導(dǎo)致意識(shí)障礙的發(fā)生。本研究入組患兒中出現(xiàn)昏迷癥狀(GCS評(píng)分<8分)3例，結(jié)局均預(yù)后不良，經(jīng)單因素以及多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)昏迷為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，本組數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)反復(fù)抽搐也可作為SPM預(yù)后不良的指標(biāo)，與以往的報(bào)道一致[11]，可能與細(xì)菌侵犯腦軟膜導(dǎo)致皮層細(xì)胞受到刺激或者功能受損相關(guān)，但仍有待進(jìn)一步研究論證。

國(guó)外報(bào)道[12]指出，腦脊液葡萄糖<1.5 mmol/L提示患兒預(yù)后不良。國(guó)內(nèi)張慧琴等[13]研究提出，由于腦脊液葡萄糖往往受體內(nèi)血糖影響，因此腦脊液葡萄糖與血糖的比值更具有指導(dǎo)意義，其數(shù)值越低，患兒出現(xiàn)并發(fā)癥及后遺癥的可能性越大。筆者認(rèn)為機(jī)制上SPM腦脊液中細(xì)菌生長(zhǎng)也需要消耗腦脊液內(nèi)糖含量，并且由于缺血缺氧，腦脊液內(nèi)糖發(fā)生無(wú)氧酵解次數(shù)增多，細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖功能減低均導(dǎo)致糖的消耗增加，均可造成腦脊液糖含量顯著下降。在本研究中，對(duì)患兒首次腰椎穿刺腦脊液葡萄糖進(jìn)行分析，其中預(yù)后不良組中腦脊液葡萄糖<1.5mmol/L者共7例，≥1.5mmol/L計(jì)6例，與預(yù)后良好組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致。

綜上分析，昏迷，反復(fù)抽搐發(fā)作，腦脊液葡萄糖<1.5 mmol/L可作為兒童SPM預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)生應(yīng)及早識(shí)別上述危險(xiǎn)因素，采取有效干預(yù)措施、治療手段，提高治愈率，減少病死率及致殘率。本研究樣本量略小，后續(xù)將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量并長(zhǎng)期觀察隨訪。