頸椎病慢性頸肩痛患者腦功能網絡研究

翁春嬌，李文娟，姚紫云，謝道海

慢性頸肩痛(chronic neck and shoulder pain，CNSP)定義為頸肩部疼痛時間超過3個月且持續存在或在沒有組織急性損傷的情況下持續存在的疼痛[1-2]。頸椎病被認為是慢性頸肩痛的根源，是由于頸椎間盤退變而出現一系列的病理性進展，因個體進展變化差異可以分為多種臨床亞型，包括頸椎間盤突出(cervical disc herniation，CDH)、脊髓型頸椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)、神經根型頸椎病(cervical spondylotic radiculopathy，CSR)、后縱韌帶骨化(ossification of the posterior longitudinal ligament，OPLL)以及黃韌帶骨化(ossification of the ligamentum flavum，OLF)等[3]，其中CSM是臨床表現最嚴重的慢性頸肩痛之一。靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)已廣泛運用在臨床疾病的腦網絡研究，既往多研究表明慢性疼痛能夠引起廣泛的功能網絡連接異常，涉及了以默認網絡為首的多個靜息態腦網絡變化，這種變化可能與感覺運動、記憶認知、情緒情感等功能改變有關[4]。獨立成分分析(independent component analysis，ICA)作為基于數據驅動處理的數學算法，致力于最大程度地減少變量之間的依賴性，能夠提取完整獨立的腦功能網絡用以研究[5]。本研究基于ICA分析方法探討不同程度的頸椎病慢性頸肩痛患者的腦網絡內功能連接改變，旨在了解其全腦異常功能連接狀態以及進一步探討相關的疼痛、鎮痛機制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

搜集2018年2月至2019年7月在我院疼痛科及骨科門診初診為長期頸肩部疼痛的患者共50例，根據其臨床表現及頸椎磁共振常規平掃分為CSM組和CDH組(無脊髓壓迫)。CSM組20例，其中男13例，女7例，平均年齡(44.75±6.65)歲，平均受教育程度(12.95±2.93)年；CDH組30例，其中男12例，女18例，平均年齡(41.57±7.66)歲，平均受教育程度(13.10±3.13)年。納入標準：(1)年齡25～55歲，頸肩部疼痛時間＞3個月，均為右利手；(2)磁共振影像學證實頸椎間盤突出，有或無頸髓段受壓改變；(3)身體其他部位無明顯長期慢性疼痛如慢性頭痛、腰腿痛等；(4)未經任何臨床治療，比如阿片類止痛藥、牽引、推拿、針灸等；(5)無MRI檢查禁忌證且腦內未見明顯異常病灶。排除標準：(1)其他原因引起的頸肩部疼痛，如外傷、腫瘤、肩周炎等；(2)顱內明顯病灶，如腦腫瘤、腦白質變性等；(3)有阿爾茲海默癥、焦慮癥、糖尿病等影響認知、情緒的神經或精神類基礎疾病。

同時社會招募30例年齡、性別及教育程度相匹配的健康對照組(healthy control，HC)，其中男11例，女19例，平均年齡(40.60±10.52)歲，平均受教育程度(13.73±4.30)年。

納入標準：(1)既往體健，無任何部位急性或慢性疼痛；(2)頸椎磁共振常規檢查椎間盤未見明顯突出；(3)無磁共振禁忌證且腦內未見明顯異常病灶。

所有受試者均接受視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評估疼痛嚴重程度，貝克焦慮問卷(beck anxiety inventory，BAI)評估焦慮情緒嚴重程度。VAS是一種代表0～10的刻度等級，0表示沒有疼痛，10表示無法忍受的疼痛，分數越高表明疼痛越嚴重，該量表具有極高的重復測量可靠性(r=0.94)[6]。BAI[7]是具有21個項目、四個程度評分(無：0；輕度：1；中度：2；重度：3)的焦慮程度評估表，分數越高表明情緒越焦慮，該問卷具有極高的一致性(Cronbach’s α=0.92)和重復測量可靠性(r=0.75)[8]。

所有受試者均自愿行磁共振檢查及臨床量表采集，并且簽訂知情同意書。本研究已經過蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

1.2 數據采集

所有受試者均采用蘇州大學附屬第一醫院德國Siemens 3.0 T掃描儀(MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare)完成。通過常規磁共振影像學采集以排除頸椎及顱內明顯病灶，符合納入標準者進一步采集rs-fMRI序列和矢狀位高分辨率T1WI序列，掃描時指導受試者維持閉眼、放松，并維持清醒但不做特定的思考活動。rs-fMRI掃描參數如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，FOV 256 mm×256 mm，共240個時間點，層厚4 mm，層數33。矢狀位T1WI參數如下：TR 2300 ms，TE 2.98 ms，翻轉角90°，FOV 248 mm×256 mm。

1.3 數據處理

在MATLAB 2012a中腦成像數據處理分析工具箱(DPARSF，http://rfmri.org/DPARSF)的rs-fMRI數據預處理過程包括：轉換圖像數據格式為NIFTI；去除前10個時間點；時間層校正以減小各層微小時間差；本研究中去除頭動平移和旋轉超過2.0 mm、2°的受試者；標準化圖像：配準到蒙特利爾神經研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)頭部解剖模板，并重采樣獲得3 mm×3 mm×3 mm分辨率的功能數據；以6 mm×6 mm×6 mm的平滑核以提高信噪比。

在預處理基礎上，使用GIFT軟件包(http://icatb.sourceforge.net/)對所有受試者提取獨立成分，分解得到44個獨立空間模式，去除明顯的腦脊液、白質、眼球等無意義獨立成分從而得到與文獻相符合的靜息態功能網絡獨立成分[9]。

1.4 統計學方法

采用IBM SPSS 26.0軟件，CSM、CDH、HC三組間年齡、教育程度及相關臨床資料均進行正態分布及方差齊性檢驗后利用非參數檢驗分析(Kurskal-Wallis單因素ANOVA檢驗)，卡方檢驗比較性別差異，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)軟件，將3組的各靜息態腦網絡合并為一組進行單樣本t檢驗以制作模板(FDR，P＜0.005)；在各模板內對相應的腦網絡以頭動參數為協變量用one-way ANOVA方差分析比較三組間腦區活動差異；最后應用DPABI軟件中VIEWER對組間結果進行閾值為P＜0.01的AlphaSim矯正(最小簇大小為38個體素)。用Spearman相關分析對DPABI提取差異腦區的功能連接(functional connectivity，FC)值與臨床資料進行相關性評估，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

CSM組、CDH組、HC組相比，年齡(P=0.251)、教育程度(P=0.944)、性別(P=0.112)均無統計學差異(P＞0.05)。CSM與HC組、CDH與HC組間BAI評分均具有顯著性差異(P＜0.01)。CSM、CDH、HC三組人口學及臨床資料結果見表1。

2.2 ICA分析結果

ICA分析后分解得到44個相互獨立的空間模式，最終選出以往文獻涉及的8個靜息態腦網絡空間模板對應的獨立成分，分別為默認模式網絡(default mode network，DMN)、視覺網絡(visual network，VN)、感覺運動網絡(somatomotor network，SMN)、聽覺網絡(auditory network，AN)、控制執行網絡(executive control network，ECN)、右側額頂網絡(right frontoparietal network，RFPN)、左側額頂網絡(leftfrontoparietal network，LFPN)及小腦網絡(cerebellum network，CN)。

表1 CSM、CDH、HC三組人口學及臨床資料結果Tab. 1 CSM, CDH, HC demographic and clinical data results

表2 CSM、CDH、HC組間多個網絡內功能連接差異腦區Tab. 2 CSM, CDH, HC groups multiple brain network functional connections in different brain regions

2.3 組間網絡內功能連接結果

對靜息態腦網絡進行組間網絡內功能連接分析，獲得5個符合且具有差異的腦功能網絡，分別為DMN、LFPN、SMN、VN、CN (表2，圖1)。

CSM與HC組相比，VN內雙側枕上回(superior occipital gyrus，SOG)功能連接增強，DMN內左側扣帶回中部(middle cingulate cortex，MCC)、LFPN內左側中央后回(postcentral gyrus，PoCG)、SMN內右側中央前回(precentral gyrus，PrCG)、CN內左側小腦2區功能連接減低(圖2)。

CDH與HC組相比，DMN內右內側額上回(superior frontal gyrus，SFG)功能連接增強，DMN內左側扣帶回中部(MCC)及右側中央前回(PrCG)、LFPN內左側中央后回(PoCG)、SMN內左側扣帶回中部(MCC)功能連接減低(圖3)。

2.4 功能連接值與臨床資料相關性分析

相關性分析結果顯示，較HC組相比，CDH組LFPN內PoCG功能連接值與VAS評分呈負相關(r=-0.535，P=0.002)(圖4)；CSM組VN內左側SOG功能連接值與BAI評分呈負相關(r=-0.448，P=0.048)(圖5)；余均未見顯著相關性(P＞0.05)。

3 討論

慢性頸肩痛是頸椎病的最常見臨床癥狀，患者眾多且表現程度不一，后期將導致生活質量下降等嚴重的社會問題。慢性疼痛通常認為是包含了感覺和情感的不適體驗，既往多項研究顯示CSM、CDH相關頸肩痛患者表現出局部腦區神經活動及功能連接的異常，與疼痛感知、運動平衡、情緒調節等密切相關[10]。ICA利用盲源分離原理可以評估所有被試成分并進行分解，提取的各獨立腦網絡能客觀的反映完整的功能改變[11]。然而，ICA方法目前極少應用于慢性頸肩痛患者的腦網絡研究中，本研究嘗試基于ICA方法并結合以往文獻對靜息態腦網絡的研究，經CSM、CDH及HC組間多重比較校正，發現在DMN、LFPN、SMN、VN、CN內存在功能連接異常。

3.1 靜息態腦網絡功能連接改變

DMN是一種被認為與高級功能有關的集合網絡[12]，包括前額葉皮層、楔前葉、扣帶回皮層等重要腦區，該網絡與感覺、情緒、認知及思維信息整合密切相關[13]。前額葉皮層能增強對疼痛信息的識別及加工，同時通過投射疼痛信息至導水管周圍灰質等來介導抗傷害感受的調節[14]。扣帶回皮層在疼痛通路中處于關鍵位置，介導疼痛感覺和情緒成分所涉及的相關神經回路可能同時具有平行和交錯關系，扣帶回皮層的激活能夠增強對疼痛感覺、情緒體驗的抑制調節功能，同時能激發因慢性疼痛引起的回避反應[15-16]。本研究CDH與HC組間比較中DMN內右側SFG功能連接增加，不正常的疼痛記憶增強了痛覺相關感受，同時提高了皮層間回路的下行止痛系統從而做出應激反應。CSM、CDH較HC組相比，DMN內左側MCC的功能連接性均減低，表明慢性頸肩痛刺激導致中樞感覺傳導通路的功能障礙、情感體驗的控制異常，甚至影響了回避性自我保護的表達，也有理由推測這些頸椎病慢性頸肩痛相關異常與脊髓是否損傷在一定程度上沒有必然聯系。

額頂網絡(frontoparietal network，FPN)主要包括雙側的額葉、頂葉皮層，分為RFPN及LFPN兩部分。額葉區域因背外側前額葉、眶額皮層等不同功能區的存在而涉及了注意力、情感、決策等多方面的功能；頂葉區域例如頂內溝、頂下小葉等感覺運動皮層，參與感覺運動、空間注意力等信息整合，這些區域的相互作用共同構成了額頂網絡機制[17-18]。因此，額頂網絡的功能與連通絕不是單一的，是網絡內、網絡間功能連接交互的結果，而本研究中CSM、CDH組LFPN內PoCG功能連接均減低，更能說明額頂網絡功能可能構成了慢性頸肩痛相關的感受敏銳度、運動控制的調節機制。

SMN是FPN內特殊的一部分，主要包括中央前回、中央后回以及輔助運動區域等，該網絡是負責本體運動和感受的重要區域，能夠整合并執行各種運動信息，并且參與如觸摸、壓力、溫度、疼痛等感知信息[19]。據以往文獻報道感覺運動皮層與慢性疼痛有關，通過外部刺激或神經性反饋調節可直接干預慢性疼痛，干預措施的有效性暗示了感覺運動皮層在疼痛過程中的關鍵地位[20-21]，這可能對慢性肩頸痛的緩解提供新的靶點。本研究中CSM、CDH組SMN內PrCG、MCC功能連接性減低，表明頸椎病相關慢性頸肩痛影響了體感皮層的功能表達從而導致感覺能力減弱、行為能力障礙的長期存在。

VN包括舌回、距狀溝、枕回等內側枕葉及側面視覺區域，盡管研究反復報道視覺相關的皮層參與了疼痛調節，但具體的作用機制尚未明確。VN是視覺信息處理的中心，一方面接受疼痛信息的輸入可能產生與疼痛經歷相關的恐懼或焦慮情緒，另一方面通過視覺信息加工可能進行注意力調節進而提高對疼痛的耐受性[22]。本研究中，CSM組雙側SOG皮層連接性增加，表明脊髓損傷患者視覺網絡的改變增強了對痛苦信息的體驗感，同時反映了局部的防御性機制，由于疼痛回避行為的影響患者需要借助其視覺系統進行調整。

CN由小腦半球組成，小腦皮層不僅是參與平衡、運動的高級中樞，而且小腦皮層在痛覺調控中的作用已被初步探討[23-24]，小腦前葉接收脊髓傷害性感受纖維的傳入，小腦核團通過腦干參與了脊髓傷害性反應的感覺門控，小腦皮層與大腦皮層間的功能耦合介導了除運動功能以外的更高級別的任務，其與認知、感受等功能調節息息相關。本研究CSM組表現出CN內左側小腦2區功能連接性減低，表明小腦皮層在感知慢性頸肩痛刺激過程中對疼痛敏感性的調節能力下降，脊髓的損傷對小腦皮層的功能連接影響可能更大更廣泛，可能過度刺激神經元對小腦的有害信息輸入，導致顯著影響了小腦皮層對疼痛感覺和運動行為的調節[25]。

3.2 與臨床資料的相關性分析

VAS評分、BAI評分由于其極高的可靠性和靈敏度，在臨床中已廣泛用于疼痛及焦慮程度的評定。本研究中CDH組LFPN中PoCG的功能連接值與VAS評分顯著負相關，反映了慢性頸肩痛影響頂葉皮層功能表達導致其自我注意力及知覺力的障礙，PoCG體感神經元對疼痛感覺的自我調節下降可能引起疼痛感覺的增加[26]。另外，CSM及CDH組的BAI評分表現為正常或輕度焦慮，CSM組VN中左側SOG功能連接值與焦慮程度顯著負相關，表明慢性頸肩痛能引發視覺網絡參與負面情緒信息的加工，負相關性可能是枕葉皮層通過選擇性注意過程對疼痛情緒信息回避行為的影響，是長時間疼痛信息或自我認知刺激做出的一種代償反應。然而，由于慢性頸肩痛患者靜息態腦網絡研究中相關性分析罕有報道，VN、LFPN改變及其負性機制的特征性還需要更深入的研究。

3.3 不足與展望

本研究各組被試數相對較少，組內年齡范圍跨度大，可以擴大各組被試數進行大樣本量研究；其次，缺乏對被試進行物理、藥物、手術等治療后的隨訪及對比研究，可以進一步隨訪研究以指導治療、判定預后。另外，可以運用腦結構與功能相結合、時間動態性等方法更全面地探討慢性疼痛的神經影像學機制。

3.4 小結

綜上所述，本研究中頸椎病慢性頸肩痛患者的多個靜息態腦網絡內出現功能連接改變，DMN、LFPN、SMN、VN、CN多網絡的改變與疼痛感受、運動障礙、情緒異常有著密切聯系。其中相關性分析表明VN、LFPN在慢性頸肩痛刺激時存在負性調節機制，顯示出一種自我保護的腦網絡調節功能。基于慢性頸肩痛患者異常的腦網絡內功能連接探討了其可能涉及的疼痛機制，進一步增加對慢性疼痛的腦網絡認識，為臨床治療提供基礎理論依據。

利益沖突：無。