單指數、雙指數、拉伸指數DWI模型鑒別前列腺癌與基質型前列腺增生的價值研究

吳慧，吳靜，蔚納，錢洛丹，蔚曉玉，賈宇珊，高陽，牛廣明

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是西方發達國家男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國，PCa已經成為第二位危害男性健康的惡性腫瘤。盡管我國癌的發病率遠低于西方國家，但隨著人口老齡化和飲食結構的西方化，PCa發病率及病死率不斷上升[1]。所以對PCa的早期、準確診斷意義重大。MRI具有較高的軟組織分辨率及多方位成像的特點，能較好地顯示前列腺的解剖結構及毗鄰組織關系，在PCa的診斷中具有無可比擬的優越性，有助于PCa的檢出、定性和分期，有助于醫生制定個性化的治療方案，有助于內分泌治療后或手術后患者療效評估或復發的檢出。即便如此，部分PCa與基質型前列腺增生(stromal prostate hyperplasia，SH)的磁共振表現仍存在著重疊，不易鑒別。近年來，一些新的功能成像序列應用而生，體素內不相干運動(introvoxel incoherent motion，IVIM)無需注射對比劑，通過計算彌散系數D值、假性彌散D*值及灌注分數f值檢測活體組織的擴散和灌注信息，拉伸指數模型則通過計算水分子的擴散異質性指數α和分布擴散指數DDC反映更復雜的組織生物學特征，揭示疾病的病理生理學改變，為疾病的診斷提供更多依據。本研究的目的是評估單指數，雙指數和拉伸指數模型各參數在鑒別PCa與SH中的能力。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究已獲得本院倫理委員會的批準，所有患者都簽署了知情同意書。回顧性分析2017年1月至2019年1月在我院進行前列腺MRI檢查的患者44例(50病灶)，經直腸超聲引導下12針穿刺活檢證實的PCa 24例(28個病灶)，SH 20例(22個病灶)，PCa中14個病灶位于外周帶，6個病灶位于移行帶，8個病灶外周帶及移行帶均受累。Gleason評分8例7分，8例8分，8例9分，4例10分。PCa患者年齡56～84歲，平均71歲；SH診斷標準：穿刺活檢為前列腺增生，T2WI表現為低信號結節。SH患者年齡50～84歲，平均69歲。PCa患者血清PSA范圍16.75～100.00 ng/ml，中位數為78.77 ng/ml；SH患者PSA范圍2.47～30.06 ng/ml，中位數為14.89 ng/ml。病例納入標準：(1) PCa或SH病灶直徑大于8 mm，ROI 1～2 mm2；(2)超聲引導下前列腺穿刺活檢于MRI檢查后2周內；(3)患者檢查前未行內分泌治療、放化療或局部治療。排除標準：(1) MRI掃描圖像質量差，不符合本研究的要求；(2)腫瘤體積過小，瘤灶在多b值DWI圖像上無法準確劃取ROI；(3)病理結果描述區域與MRI圖像不匹配；(4)未經超聲引導下穿刺活檢；(5)超聲引導下前列腺穿刺活檢于MRI檢查后2周后。

1.2 掃描方法

所有磁共振掃描均在3.0 T GE MR Discovery 750 掃描機上完成，采用8通道體部線圈，檢查前空腹，清潔洗腸，排空膀胱，以減少腸道及膀胱運動偽影。

1.2.1 常規序列

軸位、矢位及冠位的T2WI及軸位的T1WI序列、DWI序列(b=0、1500)。Ax -T2WI，TR 3440 ms，TE 85 ms，FOV 240 mm×240 mm， Matrix 320×192，層厚4.0 mm，層間隔1.0 mm。Sag-T2WI，TR 4467 ms，TE 68 ms， FOV 240 mm×240 mm， Matrix 288×224，層厚3.0 mm，層間隔2.0 mm。Cor-T2WI，TR 3249 ms，TE 80 ms，FOV 400 mm×400 mm，Matrix 288×224，層厚3.0 mm，層間隔2.0 mm。DWI，TR 3600 ms，TE 68 ms， FOV 280 mm×280 mm，Matrix 128×128，層厚4.0 mm，層間隔1.0 mm。掃描范圍包括前列腺及精囊腺。

1.2.2 多b值DWI

b值選擇：13個b值，分別是0、10、25、50、75、100、150、200、400、800、1200、1500、2000 s/mm2。掃描參數：TR 5000 ms，TE 70.6 ms，激勵次數分別為2、3、3、1、1、2、2、2、4、6、8、10、10，層厚4.0 mm，層間隔1.0 mm，FOV 240 mm×192 mm，Matrix 128×96，掃描時間為 13 min 10 s。

表1 PCa與SH DWI不同模型參數值比較(±s)Tab. 1 Comparison of ADC , D, D*, f, DDC, α values of PCa and SH (±s)

表1 PCa與SH DWI不同模型參數值比較(±s)Tab. 1 Comparison of ADC , D, D*, f, DDC, α values of PCa and SH (±s)

組織類型ROI (個)單指數模型雙指數模型拉伸指數模型ADC值(×10-3 mm2/s )D值(×10-3 mm2/s)D*值(×10-3 mm2/s)f值DDC (×10-3 mm2/s )α值PCa 280.72±0.140.57±0.1117.96±13.390.30±0.080.71±0.140.63±0.03 SH221.14±0.130.94±0.1210.28±4.960.29±0.051.30±0.170.76±0.05 P值＜0.05＜0.05＜0.050.507＜0.05＜0.05

1.3 圖像及數據分析

掃描結束后將所有DWI及多b值DWI的圖像傳輸至 GE function工作站(AW 4.6)，選擇ADC、MADC后處理，由磁共振2名多年資(分別為8年和15年)盆腔專業醫師對照超聲引導前列腺穿刺確定癌或增生的部位，在DWI及多b值DWI的圖像(結合T2WI)手工繪制感興趣區(region of interest，ROI)，分別計算出對應區域的ADC、D、D*、f、DDC、α值，原則是每個病灶最大范圍連續3個層面勾勒ROI，測其平均值，劃取時避開周圍脂肪、尿道、精囊腺、直腸及病變內的出血及鈣化區。對于腫瘤定位，將每個患者的前列腺進一步分成12個區域，對應于12針前列腺穿刺活檢的部位，軸位圖像層除以3分為底，體和尖三部分(如果不能被3除盡量丟棄精囊和周邊區域的層面)，然后由中央溝分成左右，分析中僅包括病理學和MRI檢查相匹配的病灶。SH診斷標準：穿刺病理為癌，T2WI表現為低信號結節。各模型計算公式：單指數模型Sb/S0=exp (-b×ADC)，雙指數模型Sb/S0=f×exp [-b×(D+D*)]+(1-f)×exp (-b×D)，拉伸指數模型Sb/S0=exp [-( b×DDC) α]。

1.4 統計分析

2 結果

分別計算PCa組和SH組DWI單指數模型ADC值、IVIM雙指數模型D、D*、f值及拉伸指數模型DDC、α值(圖1，2)，2名觀察者的測量值具有良好的一致性(一致性ICC≥0.90)。PCa組的ADC、D、DDC、α (0.72±0.14×10-3mm2/s，0.57±0.11×10-3mm2/s，0.71±0.14×10-3mm2/s，0.63±0.03)均低于SH組(1.14±0.13×10-3mm2/s，0.94±0.12×10-3mm2/s，1.30±0.17×10-3mm2/s，0.76±0.05)，差異有統計學意義；PCa組的D*(17.96±13.39×10-3mm2/s)高于SH組(10.28±4.96×10-3mm2/s)，差異有統計學意義；PCa組的f值(0.30±0.08)略高于SH組(0.29±0.05)，差異無統計學意義(表1)。

表2 ADC, D, D*, DDC, f，α診斷PCa的效能比較Tab. 2 Diagnostic efficiency of ADC， D， D*, DDC, f，α value for prostate cancer

表3 PCa組與SH組ADC、DDC、D相關性分析Tab. 3 Correlation analysis between ADC, DDC and D in PCa and SH groups

DDC、D、ADC、α均具有較高診斷效能，ROC曲線下面積AUC分別為0.9961、0.9957、0.9903、0.9573。其診斷閾值分別為0.00097、0.00070、0.00086、0.69 (表2；圖3)。

PCa組和SH組中ADC、D、DDC均具有較好相關性，在PCa組中ADC與DDC相關性最強(r=0.852)，D與DDC的相關系數r=0.759，ADC與D的相關系數r=0.734；在SH組中ADC與D值相關性最強(r=0.751)，均有統計學意義(表3)。

3 討論

以往文獻可見單指數、雙指數模型用于前列腺癌的診斷，但同時聯合拉伸指數模型文獻很少，本文同時聯合三種模型，判斷哪個模型，哪個參數鑒別效能更高，雙指數及拉伸指數模型是否能取代傳統的單指數DWI。其次以往可見DWI模型用于鑒別癌與增生，本文主要鑒別基質型增生，由于基質型增生在T2WI及DWI與癌更相似，更難鑒別。本研究結果顯示DWI單指數模型ADC值、IVIM雙指數模型D及拉伸指數模型DDC、α值在鑒別前列腺癌與基質型前列腺增生均具有較高效能，ROC曲線下面積AUC均＞95%，但差異無統計學意義，雙指數及拉伸指數模型掃描及后處理費時，所以臨床依然推薦使用單指數的DWI。無論是癌組還是增生組D、DDC、ADC均具有較好相關性。

T2WI癌灶與基質型增生結節均表現為低信號不易區分，前列腺癌細胞排列致密，水分子擴散受限，在DWI表現為高信號，基質型增生結節富含纖維平滑肌，含水量少，在DWI同樣可以表現為高信號，也不易區分。再加上DWI的定量參數ADC值，除了受水分子擴散的影響，其實同時還受毛細血管灌注的影響，ADC值忽略了后者不能準確反映體素內水分子擴散情況，IVIM-DWI[2]基于彌散成像的原理，采用多個彌散敏感因子b值同時進行DWI成像，可將彌散與灌注分離，較高b值時反映真實的組織擴散，而較低b值反映毛細血管灌注，得出擴散參數D值及灌注參數D*、f值，較傳統DWI更真實反映病變擴散特性，同時提供灌注信息。其實體素內水分子的信號衰減不是呈單指數或雙指數模型那么簡單，水分子擴散的不均一性與多區間性，導致擴散信號衰減的復雜性。Bennett等[3]提出了拉伸指數模型的概念，用擴散異質性指數α與分布擴散系數DDC去描述DWI信號衰減，反映更為復雜的組織生物學特征。

本研究結果：PCa組的ADC、D、DDC值均低于SH組，主要是因為腫瘤在短時間內新細胞的單細胞克隆，細胞核漿比例增加，外層細胞排列紊亂，密度增加，細胞外間隙減少[4-5]。同時腫瘤細胞上的鈉鉀泵功能減退，Na+、Cl-進入細胞增加，導致細胞水腫，這些原因共同造成了PCa區域水分子彌散受限，使得ADC、D、DDC值降低。本研究進一步得出D、DDC、ADC在診斷PCa中均具有較高效能，且D、DDC的AUC略高于ADC，可能由于IVIM雙指數模型的D值排除了灌注因素的干擾，較ADC更真實地反映病變擴散特征，這與莫樹群等[6]的研究一致。DDC是多指數衰減中的一個平均化的ADC值，可以看作是每個部分連續分布ADC值的加權，擬合度更佳，更能準確地描述組織擴散[7]，研究中也證明了這點，閔祥德等[8]、陳雨菲等[9]、Li等[10]也得出了同樣的結論。但三者之間差異并不顯著(P＞0.05)。本研究還得出：無論在PCa組還是SH組，D、DDC及ADC均具有較好相關性。在PCa組中ADC＞DDC＞D；在SH組中DDC＞ADC＞D。

筆者認為PCa組的D*值高于SH組，由于PCa組織血供豐富，其內的微血管密度、血管通透性及血流量等血流灌注指標均明顯高于增生[11-12]。PCa組的f值略高于SH組，但無統計學意義，可能由于f值不僅包含微循環灌注，也包含了腺管內液體的流動、腺體的分泌等，這些生理活動難以同灌注效應相區別，從而導致f值偏離實際水平[13]。也有學者認為D*及f值均無統計學意義[14]或是f值有意義而D*無意義[15]。報道不盡相同，說明f值及D*值很不穩定，其值是否有效，很大程度上依賴于b值選擇的正確與否[16-17]，本研究中D*有統計學意義可能與選取的低b值較多，激勵次數相對較大有關，從而使得模型準確度提高。擴散異質性指數a，與體素內水分子擴散的不均質性有關，范圍0～1。當α=1時，DDC實際上等于ADC值，呈單指數衰減，體素內擴散均勻；相反，當α趨近于0時，呈復雜的多指數衰減，體素內不均質性明顯[18]。研究結果顯示，PCa的α值低于SH，是由于癌組織的擴散不均質性所致：可能是由于PCa組織細胞及細胞核的異形性[19-20]，PCa區域體素內小的壞死或囊變、微血管增殖等[21]，都可以導致體素內不均質性增加，致使α值減低。Gleason評分是的PCa惡性程度和預后評價重要依據之一，但需經穿刺或手術等有創途徑后獲得，Gleason評分是與組織的不均質性相關，組織的不均質性與體素內擴散的不均質性α值可能存在一定的關系，如二者具有一定相關性，我們術前便可無創性評價PCa危險程度和判斷預后，這將是我們下一步研究的重點。

本研究的不足之處：(1)納入病例均為穿刺活檢證實，對于移行帶前緣或小癌灶可能導致假陰性結果；(2)未作前列腺大切片與其MRI圖像的對照研究，僅以穿刺病理結果作為最終診斷，而穿刺活檢病理與MRI圖像間的匹配難以達到理想的擬合度；(3)未將移行帶的癌與外周帶的癌區分。(4)由于移行帶癌病例數過少， 未單獨做移行帶癌與基質型增生的鑒別。

綜上所述，雙指數模型D值、拉伸指數模型DDC及α值和單指數模型ADC值在診斷PCa中效能均很高，D、DDC、α的AUC略高于ADC，但差異沒有統計學價值，所以臨床仍推薦應用單指數模型DWI。隨著MRI各種新技術不斷問世并應用于臨床，多參數多模態的MRI將可能成為PCa定性、分級、指導穿刺活檢、明確腫瘤浸潤范圍和判斷治療效果的全新的影像學標記物。

利益沖突：無。