成人散發型神經元核內包涵體病的MRI表現(附3例報道并文獻復習)

馮燕韻，徐志鋒，趙海，盧瑞梁，高明勇

神經元核內包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一種罕見的多系統慢性進展性神經退行性疾病，其特征在于中樞、外周和自主神經系統的神經元及內臟器官的細胞核內含有嗜酸性透明核內包涵體。NIID的臨床表現具有高度異質性，自從研究證明顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查及皮膚組織病理檢查在NIID的診斷中具有重要價值，越來越多的NIID的臨床報道出現；但關于影像學診斷的詳細報道仍不多。筆者旨在分析我院的3例成人散發型NIID患者的臨床癥狀、MRI表現及皮膚病理學特征，并進行文獻復習，希望提高對NIID的認識及診斷準確性。

1 材料與方法

收集本院3例臨床診斷為成人散發型NIID患者資料。年齡為67歲、67歲和75歲，女性2例，男性1例，臨床上均表現為進行性認知功能減退(記憶力下降、反應遲鈍)、頭暈、運動遲緩、步態不穩等，擬診“認知功能障礙、腦梗塞后遺癥”入院。3例患者的家族史均無特殊。認知功能檢查顯示簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)得分提示中-重度認知功能障礙。神經系統檢查出現不同程度的四肢腱反射減弱、甚至消失。實驗室檢查未見特殊。

3例患者在病程中均接受MRI檢查，采用美國GE公司DISCOVERY MR750w 3.0 T磁共振掃描儀；常規序列包括橫斷位T2-FLAIR、T2-FSE序列、T1-FLAIR序列及EIP-DWI序列(b值為1000)，層厚為5 mm，FOV 240 mm×240 mm。3例患者均行動脈自旋標記灌注成像(arterial spin labeling- perfusion imaging，ASL-PWI)、磁共振氫質子波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)及彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)。

2 結果

頭顱MRI顯示3例患者均出現不同程度腦白質變性；其中1例患者表現為雙側額頂枕顳葉彌漫性腦白質變性，橋腦、橋臂、雙側小腦半球亦出現信號異常，表現為T1WI稍低或低信號，T2WI呈高或稍高信號，T2-FALIR序列顯示清晰，呈高信號，DWI顯示雙側額頂枕顳葉皮髓質交界處綢帶樣彌散受限高信號；腦萎縮(圖1)。1例患者表現為雙側額頂枕顳葉、雙側橋臂存在信號異常，信號改變同前病例；DWI顯示雙側額葉皮髓質交界處出現綢帶樣彌散受限高信號，腦萎縮(圖2)。1例患者僅在雙側額葉腦白質及額葉皮髓質交界處出現異常信號，但回顧其2013年及2018年的頭顱MRI檢查，發現顱內病變逐漸加重，皮髓質交界處DWI高信號逐漸出現、持續存在并進行性增多(圖3)。ASL-PWI均發現腦內病變區域灌注降低。H1-MRS分析提示N-乙酰天門氨酸 /肌酸的比例降低(TE為35)，DTI提示腦白質區纖維束受損。

3例患者均在左小腿踝關節外踝以上10 cm處行皮膚活檢及局部皮瓣修復術，大小約為15 mm×15 mm，包括表皮、真皮及一定的皮下組織，送病理。病理結果HE染色可見部分脂肪細胞、纖維細胞及汗腺細胞核內存在嗜酸性核內包涵體，免疫組織化學染色提示包涵體泛素和p62陽性。

綜合上述臨床癥狀、影像學檢查發現，尤其磁共振檢查及皮膚病理活檢結果，排除其他相似疾病，證實3例患者均符合成人散發型NIID。

3 討論

3.1 NIID的病理特征及臨床表現

NIID是一種慢性進展性神經系統變性疾病，由1968年Lindenberg等[1]對1例28歲患者腦組織進行病理活檢，顯示神經元核內含有嗜酸性包涵體，并首先報道。Sung等[2]將其命名為NIID；但1968-2011年以來，全世界關于NIID的報道約40例[3]。至2011年，日本學者發現皮膚活檢可以診斷該病后[4]，NIID的相關報道越來越多。

NIID的病理特征為嗜酸性透明包涵體廣泛存在于中樞、外周和自主神經系統的神經元內及內臟器官的細胞核內。但其病因及病理生理機制尚不明確。近幾年有研究發現NIID病理活檢免疫組織化學染色提示包涵體泛素和p62陽性[5]，提出NIID的核內包涵體內含有能引起泛素蛋白酶體蛋白降解系統出現功能障礙的蛋白，進而引起相關蛋白聚集所致；亦有研究提出其發病是核內包涵體內存在特異性的基因擴增。

NIID分為未成人型(嬰兒型、青少年型)及成人型，其中成人型根據遺傳方式又分為散發型與家族型(包括癡呆和肢體無力兩組)[3]。本組3例患者的家族史并無特殊，診斷為成人型散發型NIID。成人散發型NIID多見于51～76歲，病程1～19年不等，臨床表現呈多種多樣，有高度異質性，主要根據中樞神經系統、周圍神經、自主神經受累程度，可出現癡呆、發作性意識障礙、卒中樣發作、錐體外系癥狀、小腦共濟失調、自主神經功能紊亂及亞臨床周圍神經病變等[3]；其中癡呆為首發和最主要的臨床表現，發生率達94.7%。本組3例患者主要的臨床表現仍為癡呆，其中病例1患者MMSE得分為9/30，MoCA得分為6/30，比2年前更差(MMSE：20/30；MoCA：18/30)，評分提示中-重度認知功能障礙，進行性加重。

3.2 NIID的MRI表現特征及分析

影像學檢查對NIID的診斷具有重要價值。本組中3例患者均出現腦白質變性及皮髓質交界處綢帶樣彌散受限高信號影。Sone等[3]對38例成人散發型NIID病例進行回顧性分析，發現散發型NIID患者頭顱MRI圖像中97.4%會出現雙側大腦半球廣泛的腦白質病，100%出現皮髓質交界處DWI高信號。NIID的腦白質變性及皮髓質DWI高信號首先出現在雙側額葉，逐漸向頂葉延伸，其MRI表現可隨時間逐漸加重，后期出現腦萎縮；但即使在疾病后期，雙側大腦半球腦白質均受累及，其皮髓質交界處綢帶樣彌散受限高信號影也不會深入到腦白質[6]。筆者對其中1例患者的MRI圖像進行動態觀察，發現雙側額葉腦白質變性范圍及程度隨時間逐漸加重，并出現皮髓質交界處DWI高信號，DWI高信號持續性存在，并進行性增多。Abe等[7]認為皮髓質交界處DWI高信號的強度與認知障礙程度存在一定相關性，這可能導致患者的臨床癥狀逐漸加重。陳為安等[8]認為皮髓質交界處條帶狀DWI高信號為NIID的特征性影像學表現，并稱之為皮質下綢帶征。此征象發生的病理生理機制尚未明確。有研究通過尸檢組織學檢查發現在腦白質中可觀察到中到重度的有髓神經纖維丟失，近U形纖維的皮質下白質會出現海綿狀變化，而皮髓交界區帶樣DWI高信號與近U形纖維的皮質下白質海綿狀病理改變分布相一致[9]，考慮這種海綿狀變性能限制了U形纖維附近的皮層下病變，從而導致水擴散受限；而在沒有DWI高信號的皮層下病變中，可以出現彌漫性髓鞘脫失，各向同性表觀彌散系數值(isotropic apparent diffusion coefficient，ADC)值增加，但不存在海綿狀變性。

本組1例患者小腦蚓部兩側及小腦中腳局部T2 FALIR信號增高，1例僅小腦中腳局部存在信號異常，1例患者小腦未見異常信號。有研究提出NIID患者的頭顱MRI可出現小腦蚓部兩側及小腦中腳存在異常信號，在T2 FLAIR水抑制序列呈高信號，其出現與患者出現共濟失調步態失衡有關，具有一定特征性，對NIID的診斷具有重要意義[6]；而本組3例患者臨床共濟失調發生癥狀的發生情況與MRI表現相一致，且發現小腦蚓部兩側及小腦中腳異常信號越明顯，其對應的雙側大腦半球腦白質變性的程度及皮髓交界區綢帶樣DWI高信號亦顯著。考慮小腦病變是否出現，與病變的發展有關。NIID是以雙側額葉為主的腦白質病變，逐漸向頂葉延伸，后續累及小腦蚓部兩側及小腦中腳，并以額葉區病變最明顯。額葉區腦白質變性可能是NIID的早期診斷指標。

有研究對1例患者的ASL分析，發現其在疾病急性發作初期出現腦內病變區低灌注，隨后出現過度灌注[10]，與癲癇發作及腦中風相鑒別，具有一定特異性。本組3例患者均未行隨訪復查ASL-PWI，因而未能提供進一步的證明。MRS分析及DTI暫未發現有特異性。綜上提示NIID的多模態的影像學檢查結果可能與其認知功能減退有關[11]，尚需要更多病例證實。

3.3 NIID與部分相似性病變的鑒別診斷

NIID需與其他廣泛腦白質變性及皮層下區DWI 高信號疾病相鑒別。脆性X相關震顫共濟失調綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS)亦屬于罕見病，其臨床表現及組織病理學特征部分與NIID相似，也可出現皮髓質交接處DWI高信號，兩者需要行基因檢查鑒別，但目前尚未有關于FXTAS患者皮膚病理上發現核內包涵體的相關報道[12]。皮層下動脈硬化性腦病可以出現廣泛腦白質變性，但不會有皮髓質交界處DWI高信號。克雅病可出現沿著腦皮層區分布的DWI高信號影，呈飄帶樣[13]，其DWI高信號的分布與NIID不一致，可作為鑒別診斷。NIID暫未有能有效緩解疾病進展的治療，目前治療均采用對癥處理，如改善微循環，營養神經以緩解癥狀；本組3例患者均入院后給予對癥支持治療后，癥狀好轉出院。

總結，NIID屬于罕見病，目前尚沒有大宗的臨床試驗研究相關的報道，未有統一的診斷標準[14]。診斷上首先臨床具有中樞、外周和自主神經系統的癥狀，中樞神經系統癥狀最重要；其次影像學出現廣泛的腦白質變性，皮髓質交界處綢帶狀DWI高信號，以雙側額葉為主；小腦中腳及小腦蚓部T2-FLAIR序列信號增高也具有一定特征性；最終明確診斷需要依靠組織病理學，通過皮膚活檢發現特征性的嗜酸性核內包涵體；另外診斷上尚需要排除其他疾病。

利益沖突：無。