產后抑郁癥的神經影像學研究進展

周羽珊，程勃超，賈志云，3*

產后抑郁癥(postpartum depression，PPD)是產婦在分娩后出現的抑郁情緒，主要表現為悲傷、易怒、抑郁、煩躁、睡眠障礙及強迫行為等[1]?！毒窦膊≡\斷與統計手冊第五版》(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-5)將圍產期抑郁癥定義為妊娠期間或分娩后四周內抑郁發作[2]。產后一年是女性精神極度脆弱及精神疾病高發的時期，在這一時期，85%的初產婦會出現產后情緒的波動，10%～20%的產婦被診斷為PPD[3]。PPD是一個重大的公共衛生問題，對母親、她們的孩子和家庭產生重大影響，造成了嚴重的家庭和社會負擔[4]。目前關于PPD的病理生理機制的研究主要集中在妊娠及分娩過程中產婦體內激素水平(雌激素、孕激素及催產素等) 的急劇變化[5]，其神經生物學機制尚不明，PPD的診斷與治療評價主觀化，缺乏可用于精神疾病預測、鑒別診斷、轉歸預判以及療效監測的有效手段。導致PPD的早期診斷、治療方案選擇及隨訪評價困難。隨著神經影像學技術的進步，人們對心理精神疾病的腦結構、功能及代謝改變有了新的認識，為疾病的診斷與療效評估提供了科學的研究方法。筆者就PPD的神經影像學最新研究進展作此綜述。

1 產后抑郁神經影像學研究現狀

1.1. 腦代謝

1.1.1 正電子發射型計算機斷層顯像研究的發現

正電子發射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)是常用的研究腦的神經影像方法。目前已有研究利用PET來探索PPD大腦代謝的改變，這些研究發現PPD患者存在單胺類遞質系統的紊亂[5]。作為單胺能神經遞質中重要的一員，5-羥色胺是圍產期抑郁發生的重要介質，5-羥色胺1A突觸后受體的減少會增加產后焦慮和抑郁情緒的出現幾率，影響母親與嬰兒的互動。使用PET評估抑郁女性(產后與非產后)與健康對照組(產后與非產后)的多巴胺受體在大腦的變化，發現抑郁患者的前扣帶回、內側顳葉和外側眶額的5-羥色胺1A突觸后受體結合力均減低，并且降低幅度＞20%，提示單胺類遞質系統異?？赡苁荘PD發病的重要因素[6]。另一項PET研究指出PPD患者單胺氧化酶a在全腦中的含量明顯升高，其中前額葉和前扣帶回的含量升高22%，產后易哭泣(未達PPD診斷標準)的母親單胺氧化酶a的含量較對照組升高15%，提示在PPD中可能存在單胺代謝增強和促氧化狀態，并且單胺氧化酶a水平相應升高，會增加產后悲傷情緒所致的產后哭泣等臨床癥狀的發生率[7]。

1.1.2 磁共振波譜研究的發現

PET檢查具有輻射性，不適用于需要哺乳的產婦。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)的出現為無輻射研究腦內遞質代謝提供了很好的條件。目前關于普通抑郁癥患者的谷氨酸代謝研究很多，對PPD的研究數量很少。前額葉是抑郁癥出現的關鍵腦區，在左側背外側前額葉中，PPD患者谷氨酸復合物(谷氨酸+谷氨酰胺)含量減低，提示相應腦區皮層活性減低[8]；但是在內側前額葉皮層PPD者谷氨酸含量增加[9]。抑郁患者發作期在背外側前額葉皮層也存在谷氨酸代謝失調，與PPD患者具有相似的神經發病機制；但是在內側前額葉皮層二者谷氨酸代謝情況相反，這種差異的存在可能與產后這一時期女性激素(即雌激素和黃體酮)和相關神經活性類固醇的波動有關。谷氨酸在前扣帶回含量的降低與PPD患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA)活動減低相關[10]。腦內N-乙酰天冬氨酸主要存在于神經元及軸索中，其腦內含量的降低可以反映神經元功能受損的程度。中重度PPD患者海馬N-乙酰天冬氨酸含量顯著降低，導致與海馬相關的記憶和注意力受損[11]。一項研究聚焦PPD患者大腦γ-氨基丁酸代謝的情況，發現PPD患者枕葉γ-氨基丁酸含量較對照組下降[12]，可能提示產后這一時期女性易受到情緒困擾，未能充分適應神經內分泌環境的變化是PPD患者發生產后抑郁的原因。

1.2 腦功能

功能性磁共振成像(functional mangetic resonance，fMRI)是一種檢測大腦血氧飽和依賴水平變化的成像技術，這種血氧飽和水平變化是大腦在激活或靜止狀態下對神經活動變化的反應。眾多研究報道的PPD患者腦活動異常區域主要分布在杏仁核、海馬、扣帶回、眶額葉、背外側前額葉、內側前額葉、頂葉及內側顳葉等(圖1)。

1.2.1 靜息態fMRI研究的發現

靜息態fMRI是病人在靜息狀態下完成的fMRI掃描，現有研究主要基于腦功能連接分析(functional connectivity，FC)，通過局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、功能網絡連接分析(functional network connectivity，FNC)及鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）等方法對PPD患者的大腦功能改變進行分析[13-17]。Wang等[14]發現PPD產婦的扣帶回、后扣帶回、額葉、頂葉及額葉內側回等ReHo增加，顳葉ReHo降低。與正常產婦后扣帶回ReHo降低不同[18]，PPD患者后扣帶回的ReHo增加可能會導致其對負性情景的記憶增強，進一步增加負性事件對心理的影響。顳葉是記憶、情感及其他心理活動的中樞，該區域ReHo減低與PPD患者的抑郁、焦慮及消極認知出現有關。在關于PPD患者功能網絡連接分析上，研究發現PPD患者前扣帶回、海馬、杏仁核和背外側前額葉以及皮質和皮質邊緣區域之間的功能連接減弱，從而無法有效抑制邊緣系統，導致抑郁發作，同時與負性情緒加工有關的杏仁核與頂上回及顳葉的功能連接增強，可能進一步增加了患者的負面情緒[15-16]。大腦半球間的連接反映了左右半球之間的信息交換和整合，為進一步了解大腦半球間的功能連接，Zhang等[17]通過VMHV方法對兩組產婦進行分析，發現與正常產婦相比，PPD患者雙側背內側前額葉、背側前扣帶回及眶額葉VMHC值明顯下降，并與愛丁堡產后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)評分呈負相關。這可能導致患病產婦意識減弱，以及對情緒刺激的反應減弱。

1.2.2 任務態fMRI研究的發現

在母性行為中，健康母親在面對自己孩子的面孔時，大腦雙側杏仁核和背側前額葉的活動增強[19]。但有多項fMRI研究發現PPD患者杏仁核在應對消極詞匯刺激[20-21]、面孔刺激[19]及嬰兒微笑刺激時[22]，活動不同程度減低。在接受抗抑郁藥物或催產素治療后PPD患者杏仁核對性刺激的反應增強[23]。產后，正常母親杏仁核活動增加，提示她們對威脅內容的敏感性增加，這對保護嬰兒有利。PPD患者杏仁核對威脅刺激的活動減低會導致在面對問題時做出不正確的判斷，對嬰兒微笑面孔刺激的反應下降不利于母嬰積極情緒的傳遞，影響母嬰關系建立。同時，正常母親在面對刺激時大腦存在左背內側前額葉-左杏仁核連接和雙側杏仁核-右側島葉功能連接，而這些功能連接在PPD患者大腦中是受損的，前者影響大腦杏仁核活動對負面情緒進行社會性移情的調節，后者與母親出現抑郁和焦慮癥狀相關[19，22]。因此，PPD的發病機制可能與大腦杏仁核活動減弱，并且與杏仁核-背內外側前額葉與杏仁核-島葉功能連接受損相關。但在抑郁癥患者的神經影像研究中，發現抑郁癥患者杏仁核應對威脅刺激的活動性增加，從而對負面刺激的處理優先化[24]，這與PPD患者杏仁核的反應是不一致的，這一發現為深入了解PPD的特異腦神經機制提供了可能。

在母嬰關系中，母親的照料對嬰兒的成長至關重要，照料的動機與積極性與紋狀體的活動密切相關[25]。PPD患者紋狀體對積極性刺激(金錢獎勵實驗、成人微笑面孔刺激)和消極刺激(嬰兒哭聲)的反應均下降[26-28]。腹側紋狀體在應對積極刺激活躍高峰沒有得到有效的維持，迅速下降，可能導致PPD患者照料動機和目標導向性行為的改變。而背側紋狀體對刺激的反應減低會干擾母親對后代照顧的動機。相反，腹側紋狀體和背側紋狀體反應越強，母親照料的積極性就越強。Morgan等[27]發現抑郁癥狀相對較輕的PPD患者的照料行為與楔前葉和枕葉的活動性相關。有研究發現PPD患者大腦眶額葉對嬰兒信號的反應遲鈍[21]，該區域與情緒抑制調節相關[29]，這一結果可能有助于進一步解釋PPD患者的癥狀。

1.2.3 PPD疾病異常腦網絡假說

大量fMRI研究提示PPD的發病涉及多個腦網絡異常[3]，包括：(1)執行控制網絡(executive control network，ECN)，又稱為認知控制網絡，功能上由背外側前額葉、前扣帶回以及枕葉外側皮質組成，在復雜認知功能中起到重要作用，特別是執行控制及任務完成。并且該網絡參與行為和情緒的認知調控[30]；(2)默認網絡(default mode network，DMN)，功能上包括內側前額葉，前/后扣帶回，內側顳葉，頂下小葉和海馬。通常默認網絡在大腦執行復雜認知功能受抑制，在獨自進行思維活動時被激活[31]；(3)顯著網絡(salience network，SN)，功能上主要包括背側前扣帶回和島葉，在識別與生物和認知最相關的事件以很好的適應環境，引導注意和行為方面起著至關重要的作用，是構成認知、穩態、動機和情感系統的關鍵節點；(4)情緒網絡(affective network，AN)，這個網絡參與情緒調節和動機性刺激的顯著性的監控，與自主神經系統、內臟運動系統和內分泌系統相互連接，杏仁核和膝下前扣帶回是其關鍵腦區[16]。

后扣帶回功能通常被認為與視覺空間定位、情感及非情感信息的記憶處理相關，在自我反省和社會認知方面的有重要作用，PPD患者后扣帶回低頻神經活動下降，可能會影響母親在社會生活中對她和嬰兒關系的認知，使得她在母親這一身份上不能勝任[32]。在關于靜息態功能連接的研究中，PPD患者后扣帶回-右側杏仁核功能連接，背內側前額葉皮層和楔前葉、后扣帶回和前扣帶回功能連接較對照組明顯減低，提示DMN和AN的受損，這些神經回路連接改變可能在臨床上表現為患者的自我評價和情緒感知的障礙[16，33-34]。

島葉是整合與情緒相關線索的腦區，并通過廣泛的邊緣連接激活情緒反應。島葉與前扣帶回的激活通常被認為與內在情緒處理有關。而前扣帶回-島葉神經環路的活動與PPD的一些癥狀有關，如軀體癥狀，以及對人際關系反饋的錯誤評估[35]。島葉與前扣帶回參與內在感知狀態處理與多個神經網絡的自適應切換，在進行復雜認知任務處理時SN抑制DMN而激活ECN網絡，在靜息無外來刺激時，SN激活DMN而抑制ECN活動。而SN協調DMN與ECN關系的失敗，與抑郁癥的發生相關[36]。PPD患者島葉在消極詞匯與嬰兒信號的刺激下出現不同激活模式，在消極詞匯刺激下島葉活動性增加，這種反應放大了患者的抑郁情緒[21]；面對嬰兒微笑時島葉活動性減弱，可能影響母親對嬰兒的快樂的移情反應[37]。Laurent等[37]發現PPD患者背側前扣帶回對嬰兒的痛苦表情表現出遲鈍的反應，可以通過與旁邊緣結構的聯系影響情緒反應。因此，正常母親在面對嬰兒痛苦信號時背側前扣帶回高活動性可能會幫助母親更好地評估和控制情況，選擇適當的策略來安撫嬰兒。相反，背側前扣帶回活動性減低可能會導致PPD患者在面對嬰兒的痛苦時感到無助，表現為退縮或過分干涉。

1.3 腦結構

結構磁共振是利用磁共振對大腦的灰質白質分布的形態進行測量，此外還可以使用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)確定大腦白質內神經纖維束的位置、走行方向和部分各向異性指數(fractional anisotropy，FA)，可以對大腦白質微結構早期完整性進行檢測[38]。Silver等[39]的研究指出PPD患者左前肢內囊FA值明顯降低，提示額葉皮層下神經回路紊亂和大腦半球結構連接中斷。正常妊娠會導致母親大腦的灰質白質體積發生改變。Kim等[40]利用基于體素的形態學測量發現，產婦大腦上、中、下前額葉、中央前回、中央后回、上頂葉、頂葉、島葉及丘腦等中灰質體積均有增加。這些體積變化區域局限于與母親行為和母嬰互動有關的區域。但是到目前為止，還沒有任何影像學研究對產后情緒健康的婦女與PPD患者之間的大腦灰質形態測量、體素形態測量、表面積和皮層厚度進行差異評估。

2 目前研究的局限性和未來展望

近年來以MRI為代表的神經影像技術快速發展，對精神疾病神經機制研究起到巨大的推動作用。隨著新的技術不斷出現，MRI已能夠提供從宏觀組織形態到微觀亞細胞結構、從血流和能量代謝到高級腦功能網絡等不同層次的生理病理信息，體現了信息多維度與多模態的特點。

PPD發病率很高，但是與之相關的神經影像學研究很少，這可能是由于受試者招募困難，產婦還有較多顧慮所致。利用PET和MRS評估產后大腦生化系統變化的PPD影像研究尚處于起步階段。PPD患者大腦單胺氧化酶A、氨基丁酸、谷氨酸及多巴胺等的代謝變化已有報道。雖然還沒有完全了解這些大腦生化變化對產后抑郁癥的影響，但這些影像學研究為今后的研究奠定了基礎，對PPD的治療和預防具有重要意義。盡管PPD的靜息態fMRI的研究數量有限，但是任務態fMRI關于其大腦活動及功能連接改變的報道越來越多，在任務態fMRI的研究中，大多數的研究集中在探索PPD患者嬰兒腦結構及功能的改變以及PPD患者對自己嬰兒面孔的反應，但對PPD患者自身認知功能、情緒調控等功能的異常研究很少。由于許多PPD患者是由產前抑郁發展而來，迄今為止還未有人對這類圍產期抑郁患者進行過fMRI的追蹤研究，因此無法得知單純的PPD及圍產期抑郁他們之間的共同點及差異。PPD作為產后發生的抑郁癥狀，也有其特殊性，到底它是一種抑郁癥的亞型？該如何和普通抑郁鑒別？還需要進一步研究。

綜上所述，未來的研究不僅要加強結構磁共振對PPD的研究，需要有更大的樣本量、更同質的臨床表型及更精細的實驗設計，同時加強與其他領域研究(如：基因、孕期激素水平等)合作來共同探索產后抑郁癥的神經生物學發病機制，為疾病的早期診斷和早期治療提供依據。

利益沖突：無。