80歲以上非瓣膜性心房顫動患者抗凝方案的調查研究

陳靜文，裴菱花，陳超，王審，黃抒偉

本研究要點:

目前關于高齡非瓣膜性心房顫動患者的抗凝策略的臨床研究較少。本研究通過對80歲以上心房顫動住院患者單中心回顧性分析發現，抗凝治療率僅為26.6%，61.8%患者應用單藥或雙聯抗血小板治療。抗凝治療患者與不抗凝治療患者年齡、性別、合并疾病、出血史、腎功能、卒中風險評分（CHA2DS2-VASc評分）、出血風險評分（HAS-BLED評分）無明顯差異，提示以上因素并不是醫生和患者選擇不抗凝治療的客觀原因。回歸分析提示，抗凝治療降低了患者死亡、缺血性腦卒中風險，不抗凝或應用抗血小板藥物替代增加患者死亡、缺血性腦卒中風險，且并未降低出血性卒中風險。目前臨床上常用的抗凝藥物華法林、利伐沙班、達比加群酯在這一高齡人群中療效及出血風險似乎相當。建議醫生對高齡房顫患者CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分充分評估后積極啟動抗凝治療，不應當以高齡、合并疾病多等為原因，放棄抗凝或用抗血小板藥物替代抗凝藥物。

心房顫動是老年患者中最常見的心律失常，其發生率隨著年齡增長而上升。心房顫動導致患者死亡主要原因為進行性心力衰竭、心臟驟停及腦卒中［1］。在我國80歲以上人群中，心房顫動的患病率高達7.5%，心房顫動患者腦卒中發生率高達32.8%［2］。目前指南推薦根據卒中風險評分（CHA2DS2-VASc評分）、出血風險評分（HAS-BLED評分）來制定抗凝策略［3］。年齡在65歲以上的患者，既增加了CHA2DS2-VASc評分也增加了HAS-BLED評分。且80歲以上患者常同時合并有多種其他疾病，存在多重用藥，腦卒中及出血風險均明顯增加。

華法林抗凝效果確切，但易受多種食物和藥物的影響，且需頻繁監測凝血功能，因此老年患者的依從性較差。近年來，新型口服抗凝藥達比加群酯和利伐沙班在老年心房顫動患者中的使用逐漸增多［4］。RE-LY研究顯示，達比加群酯預防心房顫動患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血的發生率，明顯降低顱內出血的發生率［5］。ROCKET-AF研究顯示，利伐沙班在預防血栓栓塞事件方面的療效不劣于華法林，且具有更好的安全性［6］。但實際臨床工作中，80歲以上患者抗凝治療的比例仍不理想，抗凝質量也較年輕患者差［7］。為了進一步調查80歲以上患者抗凝方案的選擇及預后情況，現就80歲以上非瓣膜性心房顫動患者進行回顧性研究，從而為80歲以上患者抗凝策略選擇提供臨床證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究。從HIS系統篩選2016年9月—2018年9月浙江中醫藥大學附屬第二醫院首次診斷非瓣膜性心房顫動或既往診斷但未進行抗凝治療的80歲以上患者516例為研究對象。按照出院時抗凝治療方案的不同，將患者分為：華法林組、達比加群酯組、利伐沙班組、不抗凝組。納入標準：（1）年齡80歲及以上；（2）首次診斷非瓣膜性心房顫動或既往診斷但未進行抗凝治療者。排除標準：（1）抗凝治療后6個月內非醫囑停藥；（2）口服華法林，國際標準化比值（INR）在治療目標范圍內的時間百分比（TTR）＜65%；（3）急性冠脈綜合征或1年內行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術；（4）惡性腫瘤；（5）病歷資料記錄缺失；（6）患者及家屬不能準確描述患者服藥情況；（7）失聯。院科室包括：心血管內科、老年醫學科、神經內科、內分泌科、呼吸內科、康復科、全科、神經外科、血管外科。本研究經浙江中醫藥大學附屬第二醫院倫理委員會批準（批件號：2020-LW-005-01），患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者基線資料 記錄患者性別、年齡、吸煙史、合并疾病〔高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、心肌病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）〕、心房顫動類型（持續性心房顫動、陣發性心房顫動、永久性心房顫動）、缺血性腦卒中史、出血史、估算腎小球濾過率（eGFR）、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分等。觀察CHA2DS2-VASc評分及HAS-BLED評分分布情況。

1.2.2 患者抗凝治療及不良反應情況 觀察4組患者基線資料、腎功能情況以及出院后1年內的抗凝治療時間。觀察不良反應發生情況，包括出血事件、缺血性腦卒中、出血性腦卒中及死亡。用藥期間出血程度按照GUSTO出血分級標準［8］，分為嚴重出血、中度出血和輕度出血。嚴重出血包括致死性的、威脅生命的出血，顱內出血或血流動力學不穩定的出血；中度出血包括需要輸血但不導致血流動力學受損的出血；輕度出血指明顯或隱性的胃腸道出血、咯血、鼻出血、皮下淤血、中等程度的慢性貧血及肉眼或鏡下血尿，大便隱血（+～++），不符合嚴重和中度出血標準。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料以相對數表示，多組間比較采用卡方檢驗或Fisher′s確切概率法；采用二元Logistic回歸分析探討患者出現出血事件、缺血性腦卒中、死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料情況 516例患者中，男171例（33.1%），女345例（66.9%）；年齡80～91歲，平均年齡（83.4±5.0）歲；吸煙者276例（53.5%）；合并高血壓473例（91.7%）、合并糖尿病148例（28.7%）、合并冠狀動脈疾病278例（53.9%）、合并心肌病21例（4.1%）、合并心力衰竭105例（20.4%）、合并COPD 117例（22.7%）；持續性房顫65例（12.6%）、陣發性房顫39例（7.6%）、永久性房顫412例（79.8%）；有缺血性腦卒中史105例（20.4%）；有出血史28例（5.4%）；CHA2DS2-VASc評分2～9分，平均（5.2±2.0）分，其中2分23例、3分79例、4分123例、5分87例、6分69例、7分57例、8分50例、9分28例；HAS-BLED評分1～8分，平均（2.7±1.2）分，其中1分128例、2分161例、3分100例、4分50例、5分33例、6分25例、7分16例、8分3例；eGFR 50～78 ml·min-1·（1.73m2）-1，平均（59.8±14.1）ml·min-1·（1.73m2）-1。

2.2 4組患者基線資料、抗凝治療時間及不良反應發生率比較 516例患者中接受抗凝治療137例（26.6%），其中口服華法林21例（4.1%）、口服利伐沙班67例（13.0%）、口服達比加群酯49例（9.5%）；不抗凝治療患者379例（73.5%），其中應用單藥抗血小板266例（51.6%）、應用雙聯抗血小板藥物53例（10.3%）、未應用抗血小板藥物60例（11.6%）。4組患者性別、年齡、吸煙史、合并疾病（高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、心肌病、心力衰竭、COPD）、缺血性腦卒中史、出血史、eGFR、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、出血（輕度、中度、嚴重）、出血性腦卒中發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。華法林組、利伐沙班組、達比加群酯組抗凝治療時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。4組患者缺血性腦卒中發生率及死亡率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 心房顫動患者發生死亡及缺血性腦卒中、出血事件影響因素的二元Logistic回歸分析 考慮到年齡、性別以及主要合并疾病、缺血性腦卒中史、出血史、應用抗血小板藥物均與CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分相關。以CHA2DS2-VASc評分（賦值：連續變量）、HAS-BLED評分（賦值：連續變量）、抗凝治療方案（賦值：不抗凝=0，華法林=1，利伐沙班=2，達比加群酯=3）為自變量，以缺血性腦卒中（賦值：否=0，是=1）、死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，CHA2DS2-VASc評分、抗凝治療方案是缺血性腦卒中的影響因素（P＜0.05，見表2），抗凝治療方案是患者發生死亡事件的影響因素（P＜0.05，見表3）。考慮到臨床醫師關注80歲以上患者出血風險，盡管單因素分析中各組出血事件無明顯差異，為進一步明確有無相關性，以發生出血事件（賦值：否=0，是=1）為因變量，以CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、抗凝治療方案為自變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，HAS-BLED評分是患者發生出血事件的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表1 四組患者基線資料、抗凝治療時間及不良反應發生率比較Table 1 Comparison of baseline data，duration of anticoagulant treatment and incidence of adverse reactions among four groups

3 討論

心房顫動的發病率隨著人群年齡的增長而增加，80歲以上人群的發病率高達7.5%～18.0%［6］。本研究中80歲以上心房顫動患者女性占比（66.9%）大于男性（33.1%），高血壓（91.7%）是最常見的合并疾病，其次為冠狀動脈疾病（53.9%）、糖尿病（28.7%）、COPD（22.7%）、心力衰竭（20.4%），與國內一些回顧性研究報道基本一致［2］。

亞裔心房顫動患者較非亞裔患者更易發生缺血性腦卒中，同時出血性腦卒中發生風險亦較高［9-10］。本研究入組患者中CHA2DS2-VASc評分3分及以上者占95.5%，HAS-BLED評分3分及以上者占44.0%。抗凝治療率僅為26.6%，61.8%患者應用單藥或雙聯抗血小板治療。我國GUO等［11］的一項研究顯示，在老年心房顫動患者中，抗凝治療率為14%。在歐洲部分地區，老年心房顫動患者的抗凝治療率為20%～34%［12］。醫患雙方擔心出血事件、老年人虛弱狀態、抗凝治療利大于弊的意識、經濟負擔是抗凝治療率低的主要原因［13］，相比抗凝藥物，較多患者和醫生更愿意接受抗血小板藥物。本研究結果顯示，抗凝治療患者與不抗凝患者相比，年齡、性別、合并疾病（高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、心力衰竭等）、缺血性腦卒中史、出血性疾病史、eGFR、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分無統計學差異，提示以上因素并不是醫生和患者選擇不抗凝治療的客觀原因，治療決策中主觀性因素可能還是抗凝治療率低的主要原因。

表2 高齡心房顫動患者發生缺血性腦卒中影響因素的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of ischemic stroke in nonvalvular atrial fibrillation patients aged 80 and over

表3 高齡心房顫動患者發生死亡事件影響因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of death in nonvalvular atrial fibrillation patients aged 80 and over

表4 高齡心房顫動患者發生出血事件影響因素的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of bleeding events in nonvalvular atrial fibrillation patients aged 80 and over

盡管80歲以上心房顫動患者合并疾病較多，并接受多種其他藥物治療，有著更高的出血風險，但有效抗凝治療可帶來更大的獲益。BAFTA研究［14］顯示與阿司匹林（75 mg/d）相比，華法林可降低老年心房顫動患者致死、致殘性腦卒中及癥狀明顯的動脈栓塞的風險，而不增加嚴重出血事件發生率。本研究結果顯示，不管是華法林抗凝組還是新型口服藥物抗凝組（利伐沙班組與達比加群脂組），缺血性腦卒中及死亡率均明顯低于不抗凝組，而不抗凝組出血風險并不低于抗凝組。考慮到本研究為回顧性分析，混雜因素較多，需要進一步探討這些80歲以上患者發生死亡、缺血性腦卒中、出血事件的危險因素。將CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、抗凝治療方案納入患者死亡、缺血性腦卒中及出血事件影響因素的回歸分析提示：CHA2DS2-VASc評分越高，患者發生缺血性腦卒中風險越高；HAS-BLED評分越大，患者發生出血性腦卒中風險越大；抗凝治療是保護性因素，而不抗凝或應用抗血小板藥物替代抗凝藥物增加患者死亡、缺血性腦卒中風險，且并不能降低出血事件發生的風險。這說明對于80歲以上患者來說，積極抗凝治療仍然是明顯獲益的。應用抗血小板藥物替代抗凝藥物并不能降低所“擔心”的出血風險，不建議80歲以上心房顫動患者用阿司匹林等抗血小板藥物替代抗凝藥物。對于HAS-BLED評分較高的患者，盡可能積極糾正導致出血風險增加的因素，降低出血風險。

近年來，關于華法林、新型口服抗凝藥之間的有效性及安全性對比的臨床研究層出不窮，但多數并未覆蓋年齡80歲及以上的患者。日本YAMAJI等［15］在一項90歲以上心房顫動患者抗凝治療的回顧性分析中觀察發現，在主要出血事件中，新型口服抗凝藥發生率高于華法林。大樣本隊列研究——ARISTOPHANES研究亞組中88 582例年齡≥80歲患者初次啟動抗凝治療，隨訪7～9個月后，華法林組缺血性腦卒中發生率最高（P＜0.001），阿哌沙班最低（P＜0.001），而達比加群酯組與利伐沙班組無明顯差異（P=0.481）；在主要出血事件方面，利伐沙班發生率最高（P＜0.001），阿哌沙班最低（P＜0.001），達比加群酯與華法林無明顯差異（P=0.281）［16］。而本研究中，在抗凝治療時間無明顯差異情況下，發現華法林組、達比加群酯組與利伐沙班組缺血性腦卒中、出血性腦卒中、出血事件發生率均無統計學差異。提示在老年患者中應用華法林與新型口服抗凝藥同樣是安全有效的。而許多非針對80歲以上患者人群的大型研究，如RE-LY研究、ROCKET-AF研究等，均顯示華法林有更高的出血風險［5-6］，本研究結果與之不一致，也充分說明了80歲以上患者這一特殊群體的抗凝方案選擇需要特殊對待。

本研究調查了80歲以上非瓣膜性心房顫動患者的抗凝方案，納入的研究對象基線資料完整并觀察選擇不同抗凝方案患者1年內的出血、腦卒中、死亡情況，發現不抗凝治療（包括口服抗血小板藥物）增加了患者死亡、缺血性卒中風險，而華法林與新型口服抗凝藥相比同樣安全有效，未增加出血及死亡風險。本研究也有一些局限性：（1）樣本量偏少；（2）研究時間較短；（3）本研究為回顧性研究，混雜因素相對較多，且80歲以上患者可能存在信息描述不準確等情況。因此還需要多中心、大樣本、前瞻性及長期研究，來進一步提供臨床依據。

作者貢獻：陳靜文進行文章的構思與設計，數據收集，統計學處理，撰寫論文，論文的修訂；陳靜文、王審進行研究的實施與可行性分析；裴菱花、陳超進行數據整理；王審、黃抒偉負責文章的質量控制及審校；黃抒偉對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。