有機催化的串聯反應合成螺環氧化吲哚研究進展

王建玲，劉志景

(河南牧業經濟學院，河南 鄭州 450046)

螺環氧化吲哚是指一類在2-吲哚酮的3位具有螺環結構的吲哚衍生物。由于螺環的大小、原子種類及取代基等的不同使螺環氧化吲哚化合物是一類極具多樣性的分子，且螺環氧化吲哚骨架廣泛存在于各種天然產物及具有生物活性的分子中(圖1)[1]。如Horsfiline是一種中藥成分，有很好的鎮痛止痛作用。螺環氧化吲哚類化合物的生物活性多種多樣，如抗腫瘤，抗HIV，抗瘧疾，MDM2抑制劑等等，具有很高的成藥潛質。因此通過不對稱催化的方法得到光學純度的螺環氧化吲哚類化合物非常重要。

圖1 含有螺環氧化吲哚結構的天然產物

螺環氧化吲哚類化合物往往具有多個取代基及多個手性中心，且螺環骨架的不對稱合成難度較大，這些因素都增加了螺環氧化吲哚類化合物的對映選擇性合成的難度，但這些挑戰也引起了有機化學家的極大興趣。有機催化的不對稱串聯反應是構建多環類復雜骨架的高效策略，因此近年來通過有機催化的不對稱串聯反應構建螺環氧化吲哚骨架的報導層出不窮，本文將對利用有機催化的串聯反應合成三元及四元螺環氧化吲哚化合物的研究進展進行綜述。

1 三元螺環氧化吲哚的合成

2011年，Bartoli課題組報導了金雞納堿衍生的雙功能硫脲催化劑cat1催化的亞甲基吲哚啉酮1與溴代硝基烷烴2的Michael-alkylation串聯反應，高效的合成了具有三個連續手性中心的螺環丙烷氧化吲哚類化合物3(圖2)[2]。反應產率最高可達99%，對映選擇性最高可達99%。

圖2 螺環丙烷氧化吲哚的合成

2012年，Lu課題組發展了另一種形式的Michael-alkylation串聯反應，高效的構建了具有連續多手性中心的螺環丙烷氧化吲哚7(圖三)[3]。他們采用具有雙親核位點的2-吲哚酮4為C1合成子，具有雙親電位點的α位溴代的硝基烯烴5為C2合成子，在金雞納堿衍生的多功能催化劑cat2的催化作用下最終以良好的產率、優秀的非對映選擇性及對映選擇性得到目標產物螺環丙烷氧化吲哚7。

2015年，Du課題組使用3-氯代吲哚酮8，在方酰胺催化劑cat3的催化作用下，與亞甲基吡唑啉酮9發生Michael-cyclilation串聯反應，以優秀的產率實現了具有螺吡唑啉酮骨架的螺環丙烷氧化吲哚化合物10的合成(圖4)[4]。但該反應中的立體選擇性稍差，非對映選擇性最高為87:13，對映選擇性最高為74%。

圖3 螺環丙烷氧化吲哚的合成

圖4 螺環丙烷氧化吲哚的合成

2 四元螺環氧化吲哚的合成

2010年，Ye課題組發展了氮雜環卡賓cat4催化的烯酮11與靛紅12的[2+2] 環化反應，該反應可以在溫和的條件下，以優秀的產率，良好的非對映選擇性及優秀的對映選擇性得到螺β-內酯氧化吲哚13(Scheme 1-5)53]。隨后，他們又將該反應應用于靛紅衍生的亞胺14與烯酮11的反應中，可以優秀的產率及立體選擇性合成螺β-內酰胺氧化吲哚15。

圖5 螺β-內酯及螺β-內酰胺氧化吲哚的合成

2014年，Wang課題組發展了手性脯氨醇cat6催化的α,β-不飽和醛16與亞甲基吲哚啉酮1的Michael/Michael串聯反應，可以優秀的產率和對映選擇性得到一系列多取代的螺環丁烷氧化吲哚化合物17(圖六)[6]。這是首例關于有機催化的螺環丁烷氧化吲哚的不對稱合成的報導。二級胺手性脯氨醇催化劑cat6通過雙烯胺模式活化α,β-不飽和醛，與化合物1發生兩步Michael加成反應，即可高效地構建螺環丁烷氧化吲哚骨架。該反應中，對于芳香醛底物，可以優秀的產率及立體選擇性得到目標產物，但當使用脂肪醛底物時，未檢測到目標產物的生成。

圖6 螺環丁烷氧化吲哚的合成

最近，Silvani課題組通過手性輔基(R)-叔丁基亞磺酰基的手性誘導作用實現了螺氮雜環丁烷氧化吲哚20的合成(圖7)[7]。在非手性三級胺DABCO的催化作用下，靛紅衍生的(R)-叔丁基亞磺酰亞胺18與聯烯19發生形式[2+2] 環加成反應，可以>99:1的非對映選擇性得到一系列螺氮雜環丁烷氧化吲哚化合物20。環化產物20經臭氧氧化可以得到螺-β-內酰胺氧化吲哚類化合物。

圖7 螺氮雜環丁烷氧化吲哚的合成

從上述有機催化的不對稱串聯反應合成三元及四元螺環氧化吲哚的例子可以看出，有機化學工作者在螺環氧化吲哚的合成領域取得了很大進展。但由于螺環氧化吲哚骨架的種類非常繁多，且廣泛存在于天然產物和潛在的藥物分子中，因此發展新的更為高效的多樣性的合成螺環氧化吲哚結構化合物的方法學研究非常有意義。