西地那非聯合肺表面活性物質治療新生兒肺動脈高壓的療效與安全性評價

盧國琇 張娜娜 韋金苗

新生兒持續性肺動脈高壓是兒科臨床上常見的一種由多種因素所致的肺血管阻力急劇增高性疾病，臨床主要表現為嚴重低氧血癥，多伴有全身發紺等癥狀[1]。新生兒持續性肺動脈高壓在新生兒中的發病率雖然很低，但是發病后如得不到及時有效的治療，將會引起繼發性肺炎、窒息、呼吸窘迫綜合征及下肢深靜脈血栓等并發癥，嚴重者甚至威脅患兒生命，該疾病致殘率、死亡率極高，是新生兒期死亡的主要原因之一[2]。目前兒科多采用氧療、糾正酸中毒、機械通氣及肺表面活性物質(PS)替代治療等方式治療新生兒持續性肺動脈高壓，其中機械通氣和PS替代治療憑借其操作簡單的優勢，在新生兒重癥監護室中已經得到普遍應用[3]。但是大部分臨床兒科醫生反映，該病單一治療效果不太理想，未能有效改善患兒心肺功能[4]。本研究選取2015年1月-2017年12月廣西河池市第一人民醫院兒科收治的32例新生兒持續性肺動脈高壓患兒為研究對象，旨在評價西地那非聯合肺表面活性物質治療新生兒肺動脈高壓的臨床療效與安全性。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年1月-2017年12月廣西河池市第一人民醫院兒科收治的32例新生兒持續性肺動脈高壓患兒為研究對象，包括13例呼吸窘迫綜合征、9例窒息、7例胎糞吸入綜合征和3例新生兒肺炎。其中男17例，女15例；分娩孕周35～42周，平均(37.03±1.64)周；出生體重2.23～4.06 kg，平均(3.22±0.17)kg；入院時日齡0.12～2.15 d，平均日齡(0.98±0.41)d。入選標準：均符合新生兒持續性肺動脈高壓臨床診斷標準；均經過生化指標及影像學檢查確診為新生兒持續性肺動脈高壓；患兒家屬均對本研究知情同意，且能配合本研究治療方案及調查隨訪。排除標準：臨床資料不完整患兒；患兒家屬不配合治療者；合并其他疾病或者早產兒；治療過程中轉院的患兒。按照隨機數字法將入選的32例患兒分為觀察組和對照組，每組各16例。兩組患兒性別構成、分娩孕周、出生體重、入院日齡及病征構成等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1、2)。

表1 兩組患兒一般資料比較

表2 兩組患兒病征構成的比較[n(%)]

二、治療方法

兩組患兒入院后均及時給予抗感染、糾正酸中毒、維持體內水電解質平衡等常規基礎治療。對照組患兒在此基礎上進行PS治療，經氣管一次性注入，劑量為150～200 mg/kg。觀察組患兒在對照組PS治療的基礎上聯合西地那非進行治療，將枸櫞酸西地那非混懸液經鼻飼管注入(0.5 mg/kg，q6h)，控制藥物溫度為37～38 ℃。本研究已獲得廣西河池市第一人民醫院醫學倫理委員會的批準，且患兒家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

三、觀察指標

分別于治療前、治療后12 h、治療后24 h對兩組患兒的pH值、動脈血氧分壓(PaO2)、吸入氧濃度(FiO2)、肺動脈壓進行測定，并記錄兩組患兒的呼吸機使用時間、氧療時間、住院時間，進行比較分析。此外，比較兩組患兒治療后不良反應發生情況及臨床療效。采用Ramsay評分法對患兒進行鎮靜評分[5]：分為0～3分，患兒處于睡眠狀態，輕輕刺激患兒眉間時，其口唇部表現為遲鈍反應，為1分；患兒處于清醒狀態時，表現為比較安靜，為2分；患兒處于清醒狀態時，表現為躁動不安，為3分。臨床療效判斷標準[6]：治療后，患兒臨床體征、癥狀徹底消失，肺動脈壓<40 mmHg，PaO2>80 mmHg，PaCO2介于35～40 mmHg之間，血壓維持正常則為治愈；治療后患兒臨床體征、癥狀得到明顯改善，肺動脈壓介于40～50 mmHg之間，PaO2介于60～80 mmHg之間，PaCO2介于40～60 mmHg之間，血壓維持在正常范圍內則為好轉；治療后患兒的臨床體征、癥狀均沒有得到改善，肺動脈壓>50 mmHg，PaO2<50 mmHg，PaCO2>60 mmHg，血壓不穩定則為無效。總有效率=(治愈例數+好轉例數)/總例數×100%。肺動脈高壓測量方法：肺動脈壓=右室收縮壓，利用三尖瓣返流法估測肺動脈收縮壓(PASP)，計算公式：RVSP=△P+SRAP(其中RVSP=右室收縮壓；SRAP=收縮期右房壓；△P=三尖瓣返流的最大壓差)，測量出三尖瓣返流最大壓差后，加上右心房收縮壓即得出肺動脈收縮壓。

四、統計學方法

結 果

一、兩組患兒臨床療效比較

經過治療后，觀察組患兒的治愈率、好轉率和無效率分別為62.50%、31.25%和6.25%，而對照組患兒的治愈率、好轉率和無效率分別為25.00%、56.25%和37.50，經Wilcoxon秩和檢驗發現，兩組患兒間的臨床療效差異具有統計學意義(Z=6.021，P=0.014<0.05)(見表3)。

表3 兩組患兒的臨床療效比較[n(%)]

二、兩組患兒治療前后血氣指標比較

兩組患兒治療前的pH、FiO2、PaO2及肺動脈壓等血氣指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組患兒治療12 h、24 h后的pH、PaO2水平均顯著升高，FiO2、肺動脈壓水平均顯著降低，且觀察組患兒12 h、24 h后的pH、PaO2水平均顯著高于對照組，FiO2、肺動脈壓水平均顯著低于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組患兒治療前后血氣指標比較

三、兩組患兒治療前后鎮靜評分比較

兩組患兒治療前的鎮靜評分相比，差異無統計學意義(P>0.05)。治療12 h、24 h后，兩組患兒的鎮靜評分較治療前均顯著降低，且觀察組患兒治療12 h、24 h后的鎮靜評分均顯著低于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 兩組患兒治療前后鎮靜評分比較

四、呼吸機使用時間、氧療時間及住院時間比較

觀察組患兒的呼吸機使用時間、氧療時間及住院時間較對照組患兒均顯著縮短，差異均具有統計學意義(P<0.05)(見表6)。

表6 兩組間呼吸機使用時間、氧療時間及住院時間比較

五、兩組患兒不良反應發生情況比較

兩組患兒在治療過程中均未出現有低血壓、心律失常、嘔吐、肝功能受損、出血等不良反應。

討 論

新生兒持續性肺動脈高壓屬于新生兒危重癥，致死率極高，嚴重影響新生兒健康，臨床應及早診斷與治療。目前小兒持續性肺動脈高壓的致病因素及發病機制尚未闡明，普遍認為小兒缺氧所導致的肺血管收縮、炎癥因子的激活均是其發病的關鍵因素[7]。臨床上以頑固性低氧血癥為主要表現，嚴重者常伴有PS缺乏，極大地增加了患兒肺泡表面的張力，使肺功能進一步損傷，缺氧情況更加嚴重，使得肺血管進一步收縮，促使肺動脈壓持續性升高，進而形成一種惡性循環[8-9]。因而，臨床上在治療新生兒持續性肺動脈高壓時除采取抗感染、糾正酸中毒、改善微循環、機械通氣以及維持水電解質平衡等基礎治療外，還給予患兒適量的PS，從而更好地改善患兒的低氧血癥狀[10]。同時PPHN治療也是一個綜合治療過程，改善預后的關鍵是有效降低肺血管阻力及肺動脈壓力[11]。現代藥理學研究認為，西地那非是通過抑制cGMP的降解，使血管舒張因子釋放增加，進而增強肺血管舒張，改善肺血流循環，從而發揮降低肺動脈壓的效果，且其發揮作用過程中對體循環壓力影響較小，已成為目前治療新生兒肺動脈高壓的一線藥物[12]。因此，本研究嘗試通過西地那非與PS聯合應用來治療新生兒持續性肺動脈高壓，對其臨床治療效果與安全性進行評價。本研究結果顯示，觀察組患兒總有效率為93.75%，治愈率為62.50%均顯著高于對照組患兒，提示西地那非與PS聯用時，可顯著提高新生兒肺動脈高壓患兒的治愈率，即其臨床療效顯著優于單一PS治療，與潘益匆等人的報道結果一致[13]。本研究監測兩組患兒治療12 h、24 h后的血氣指標，結果顯示兩組患兒治療12 h、24 h后其pH、FiO2、PaO2、肺動脈壓等血氣指標均得到顯著改善，且觀察組患兒改善程度顯著優于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，表明西地那非與PS聯用治療新生兒肺動脈高壓，在改善血氣指標方面的效果更為顯著，這對有效控制患兒的病情具有關鍵性作用。本研究進一步對兩組患兒治療12 h、24 h后的鎮靜情況進行了比較，結果顯示兩組患兒治療后鎮靜評分均顯著降低，且觀察組患兒顯著低于對照組患兒(P<0.05)，提示西地那非聯合PS治療后有助于患兒處于更佳的狀態，這可能是由于聯合西地那非治療后，患兒低氧血癥得到顯著改善，一系列的不適癥狀也得到緩解，與陳淑敏等人報道的結果近似[14]。本研究結果顯示觀察組患兒呼吸機使用時間、氧療時間及住院時間均較對照組顯著縮短(P<0.05)，表明聯合西地那非治療新生兒肺動脈高壓，可縮短患兒基礎治療時間，加速患兒康復。