阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制概述

劉磊

摘 要 阿托伐他汀鈣是新一代他汀類降血脂藥，它不僅能降低膽固醇，而且也能降低甘油三酯，臨床作用顯著。本文對其有關(guān)物質(zhì)進行了系統(tǒng)的研究，制定出完善的制劑質(zhì)量標準草案，從而使本品制劑的安全性、有效性和產(chǎn)品的均一性得到保證。

關(guān)鍵詞 阿托伐他汀鈣片劑;制劑;質(zhì)量

1阿托伐他汀鈣研究現(xiàn)狀

在阿托伐他汀鈣片質(zhì)量標準研究中，最容易忽略的是對產(chǎn)品中非對映光學異構(gòu)體和對映光學異構(gòu)體的研究。在大多廠家提供的有關(guān)物質(zhì)研究資料中，有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件并不能很好的分離他汀類藥物的對映光學異構(gòu)體（某些色譜條件僅能分離非對映光學異構(gòu)體），因此需要采用手性色譜條件進行研究。在制定質(zhì)量標準時需要注意有關(guān)物質(zhì)、非對映光學異構(gòu)體和對映光學異構(gòu)體應單獨設(shè)定質(zhì)控限度[1]。

2阿托伐他汀鈣片劑制劑工藝研究

阿托伐他汀鈣原研廠家（美國輝瑞）的說明書顯示對照藥品使用的輔料有碳酸鈣、微晶纖維素、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、吐溫-80、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，參照對照藥品的處方并結(jié)合自身的處方工藝研究，最終確定的處方中所使用的輔料：碳酸鈣、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、吐溫-80、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，輔料與原研廠家一致。

參照阿托伐他汀鈣市售品處方，確定其工藝如下：

（1）原輔料準備：阿托伐他汀鈣過120目篩備用;碳酸鈣、微晶纖維素、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，過80目篩備用。

（2）混料：稱取處方量的阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、微晶纖維素、一水乳糖及1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混勻。

（3）黏合劑制備：稱取處方量的吐溫-80，加入到60mL水中，50℃加熱溶解后將加入處方量的羥丙基纖維素，攪拌混合后放置4小時左右，制成含羥丙基纖維素5%的水溶液。

（4）制粒：用上述溶液制軟材，過24目篩制粒。

（5）干燥：將濕顆粒置60℃干燥2小時。

（6）整粒：干燥后顆粒，過24目篩整粒。

（7）總混：取剩余1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和處方量硬脂酸鎂加入顆粒中，混合均勻。

（8）壓片：測定顆粒中主藥的含量，確定片重，8.0mm圓形沖壓片。

（9）包衣：取處方量的包衣粉，用70%乙醇制成7%的包衣液，將片芯置包衣鍋內(nèi)，控制進風口溫度80℃，包衣液在攪拌下噴入包衣鍋內(nèi)進行包衣（衣膜厚度以片芯增重為2%～3%）。

（10）包裝：檢驗合格后，包裝。

3阿托伐他汀鈣片質(zhì)量控制方案

3.1 工藝過程質(zhì)量控制方案

由原料藥性質(zhì)、制劑工藝影響因素研究及質(zhì)量標準研究可知，在制劑工藝過程中，溫度和濕度對本品質(zhì)量影響較大，應注意以下幾個方面的控制，以保證制劑質(zhì)量[2]。

（1）制劑包裝應嚴格密封，隔絕藥品與空氣中的氧的接觸，以減少氧化產(chǎn)物的生成，同時防止制劑吸潮。

（2）控制原料藥貯藏環(huán)境及制劑車間的空氣濕度，防止藥品吸潮。

（3）原料藥貯藏、制劑生產(chǎn)和貯藏過程中應注意控制環(huán)境和采用器械的溫度，防止有關(guān)物質(zhì)在高溫環(huán)境下大量產(chǎn)生。

（4）減少原料藥的貯藏、制劑及包裝時間，從而減少有關(guān)物質(zhì)的生成。

3.2 成品質(zhì)量標準草案

本品含阿托伐他汀鈣以阿托伐他汀（C33H34FN205）計應為標示量的95.5%～104.0%。

（1）性狀。本品為白色薄膜衣片。

（2）鑒別。取本品的細粉適量（相當于阿托伐他汀10mg），置50ml量瓶中，加乙腈一水（1：1）混合液適量，充分振搖30分鐘，使阿托伐他汀溶解，加乙腈-水（1：1）混合液稀釋至刻度，將該溶液離心10分鐘，取上清液作為供試品溶液。另取阿托伐他汀鈣對照品適量，加乙腈.水（1：1）混合液制成每1ml約含阿托伐他汀0.2mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（附錄VB）試驗，取上述對照品溶液與樣品溶液各20m，分別在同一高效硅膠GF254薄層板上點樣，以乙酸乙酯。乙烷，乙腈，甲醇，乙酸（108：1：0.5：0.3）為展開劑，展開后，晾干，置紫外燈254nm下檢視。樣品溶液所顯示的主斑點的顏色與位置應與阿托伐他汀鈣對照品溶液主斑點相同。

（3）有關(guān)物質(zhì)：參照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D）測定。

（4）含量測定。按照藥典中規(guī)定的高效液相色譜的方法（中國藥典2010年版第二部附錄VD）測定。系統(tǒng)適用性試驗與色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠作為填充劑（PhenomeneUltremexCl8，250x4.6mm，5mm）;流動相為0.05mol/L檸檬酸溶液（用氨水調(diào)節(jié)pH4.0）一乙腈四氫呋喃（53：27：20）;流速為1.5ml/min;檢測波長選用244nm。理論塔板數(shù)按阿托伐他汀峰計應不低于5000，主峰的拖尾因子應不大于1.2，主峰與雜質(zhì)峰的分離度應不小于2。測定法：取本品10片，置于250ml的量瓶中，加入相當于量瓶體積一半的混合溶劑[0.05mol/L枸櫞酸銨溶液（0.05mol/L枸櫞酸用氨水調(diào)節(jié)pH值7.4）-乙腈（50：50）]，充分振搖30分鐘，使阿托伐他汀溶解，用混合溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液25ml置100ml量瓶中，用混合溶劑稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液。另精密稱取阿托伐他汀鈣對照品適量，精密稱定，用混合溶劑溶解并稀釋至每1ml約含相當于阿托伐他汀100 u g的溶液，搖勻作為對照品溶液[3]。取供試品溶液與對照品溶液各20 u 1分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算供試品中阿托伐他汀的含量（阿托伐他汀與阿托伐他汀鈣的換算因子為0.9671。

參考文獻

[1] 楊亞楠，陳莉梅，陶春蕾.阿托伐他汀鈣片在中國健康受試者的生物等效性試驗[J].中國臨床藥理學與治療學，2018，23（11）：64-70.

[2] 陳振陽，胡瑞祥，倪宇翔，等.復方氨氯地平阿托伐他汀鈣片制備工藝一致性研究[J].中國新藥雜志，2018，38（33）：233-234.

[3] 沈加永.阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制[D].開封：河南大學，2018.