中藥保護足細胞肌動蛋白骨架系統減少蛋白尿

王倩 李佳霖 趙婷婷 李平

摘要?足細胞肌動蛋白骨架系統是維持足細胞形態與功能的重要結構，亦是研究足細胞損傷和蛋白尿形成的關鍵機制。中醫中藥在保護足細胞、減少蛋白尿的治療上具有一定的優勢。通過文獻回顧，我們發現中藥可以調節足細胞肌動蛋白骨架及其多種相關蛋白，進而保護足細胞肌動蛋白骨架系統。據此，本文以中藥對足細胞肌動蛋白骨架的作用為切入點，分別從瞬時受體電位通道家族、細胞-基質黏附復合物以及Rho GTP酶家族在內的足細胞肌動蛋白骨架相關蛋白展開論述，以期為闡明中藥保護足細胞機制的研究提供新思路。

關鍵詞?中藥;足細胞;肌動蛋白骨架系統;蛋白尿

Abstract?The podocyte actin cytoskeleton system is an crucial structure for maintaining the morphology and function of podocytes，and it is also a key mechanism for studying podocyte injury and proteinuria.Chinese medicine has certain advantages in the treatment of protecting podocytes and reducing proteinuria.Through literature review，we found that Chinese medicine can regulate the podocyte actin cytoskeleton and its various related proteins，thereby protecting the podocyte actin cytoskeleton system.Accordingly，this article starts from the effect of Chinese medicine on the podocyte actin cytoskeleton，and discusses the podocyte actin cytoskeleton related proteins including the transient receptor potential channel family，cell-matrix adhesion complex，and Rho GTP family.In order to provide new ideas to clarify the mechanism of Chinese medicine to protect podocytes.

Keywords?Chinese medicine; Podocytes; Actin cytoskeleton system; Proteinuria

中圖分類號：R285.6;R256.5;R255.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.005

足細胞是一種具有高度樹狀分支形態的腎小球上皮細胞，是組成腎小球濾過屏障結構與功能的重要部分。足細胞損傷被認為是預測多種腎臟疾病發生和發展的早期特征及治療靶標[1]。足細胞特有的肌動蛋白骨架系統是維持其復雜形態和功能的關鍵[2-3]。包括足突融合、足細胞丟失等足細胞損傷表型均與其肌動蛋白骨架的異常重排以及骨架相關蛋白的異常表達密切相關。越來越多的研究發現，足細胞肌動蛋白骨架系統的任何損傷均可引起蛋白尿和腎小球疾病。穩定足細胞肌動蛋白骨架具有重要的治療意義[4]。直接靶向足細胞肌動蛋白骨架系統成為近年來研究足細胞損傷機制與治療的熱點[4-5]。目前，用于治療原發性腎小球疾病的許多免疫抑制劑均被發現具有干預足細胞肌動蛋白骨架失調的作用，諸如糖皮質激素[6]、鈣調神經磷酸酶抑制劑[5]及利妥昔單抗[7]等。盡管這些藥物療效顯著，礙于其不良反應較多，臨床應用尚有一定局限性。

中醫理論體系具有悠久的歷史。在我國，中藥已被廣泛應用于多種腎臟疾病的治療，并具有效果良好、不良反應少的特點。通過回顧有關中藥和足細胞損傷的研究，我們發現中藥可以調節足細胞肌動蛋白骨架及其多種相關蛋白，進而維持足細胞肌動蛋白骨架系統的完整性和穩定性。這為從足細胞肌動蛋白骨架系統的角度更好地闡明中藥治療腎臟病的機制提供了新的途徑。

1?中藥對足細胞肌動蛋白骨架重排的影響

足細胞的細胞骨架網絡從胞體、主突逐漸延伸向足突，并附著于腎小球基底膜（Glomerular Basement Membrane，GBM），參與腎小球濾過屏障的形成。足突是足細胞的主要功能部位。獨特于胞體、主突所富集的微管和中間絲，足突是由處于動態聚合與切斷過程的肌動蛋白組成[8]。球形肌動蛋白在多種調節蛋白的作用下有效聚合組成中央肌動蛋白絲和分支網狀結構，繼而維持足突的復雜形態。細胞-細胞連接蛋白和細胞-基質黏附蛋白具有調控肌動蛋白動力學的作用。裂孔隔膜和黏著斑是調控足細胞肌動蛋白骨架動力學的2個關鍵“樞紐”，它們所包含的多種蛋白可直接或間接與肌動蛋白應力纖維相連接，以維持穩定的足細胞骨架結構來對抗腎小球過濾產生的拉伸力和剪切力[9]。

當足細胞損傷時，肌動蛋白骨架重排使原本高度有序的應力纖維變得無序、短而分支，形成平坦的肌動蛋白墊，即足突融合。足突融合是足細胞損傷的標志性特征，其被認為是防止足細胞丟失的保護機制，可以暫時增加足細胞對GBM的黏附力[10]。然而，足突融合的廣泛形成可導致足細胞結構的異常改變、細胞間裂孔隔膜蛋白的破壞和腎小球濾過屏障的破壞，最終產生蛋白尿[11]。足細胞丟失是腎小球疾病進展的關鍵特征和重要機制，Wharram等[12]在足細胞丟失的基因工程大鼠模型中發現，超過20%的足細胞丟失即可引起蛋白尿，并隨著足細胞從20%～40%的丟失，病情逐漸進展到大量蛋白尿和腎小球硬化。足細胞黏附力下降被認為是足細胞丟失的主要原因[13]。由多種蛋白復合物組成的黏著斑介導足細胞內部細胞骨架網絡和外部細胞之間的雙向力傳遞[14]，為足細胞黏附于GBM提供了物理和生物學連接的樞紐作用，影響從細胞遷移到新陳代謝的各種功能[15]。正常情況下的體內足細胞屬于靜止運動性細胞[16]，但在體內疾病環境下[17]和體外腎毒性物質刺激下的足細胞[18]均可觀察到遷移表型的增加。研究指出，細胞前緣的快速振蕩反映了細胞骨架的不穩定性[19-20]。而以上改變均指向黏著斑中多種蛋白的活性異常[19]?？梢?，足細胞丟失與其肌動蛋白骨架的不穩定和黏著斑蛋白的功能異常密切相關。

中藥對足細胞肌動蛋白骨架重排具有顯著地改善作用。據研究報道，氨基核苷嘌呤霉素可引起足細胞肌動蛋白骨架系統的嚴重改變，中藥復方益氣清熱膏則可以有效改善氨基核苷嘌呤霉素引起的肌動蛋白骨架重排，其機制可能與下調肌動蛋白骨架相關蛋白有關[21]。在氨基核苷嘌呤霉素誘導的足細胞損傷模型中，溫陽活血利水方可以有效改善微絲（肌動蛋白）和中間絲的重構，維持足細胞骨架結構的穩定性[22-23]。經右腎切除加鏈脲佐菌素注射的糖尿病大鼠可表現出足細胞骨架纖維排列紊亂，伴有細胞結構不清晰、細胞丟失等，并可檢測出F-actin mRNA的表達下降。通絡益腎方可以有效緩解上述足細胞肌動蛋白骨架重排，且給藥干預越早，療效越顯著[24]?？傊兴幙梢酝ㄟ^改善足細胞肌動蛋白骨架重排有效緩解各種足細胞損傷，且無明顯不良反應。

2?中藥參與足細胞肌動蛋白骨架相關蛋白的調節

包括足細胞瞬時受體電位通道（Transient Receptor Potential Canonical Channel，TRPC）家族、細胞-基質黏附復合物以及Rho GTP酶家族（Rho Guanosine Triphosphatase，Rho GTPase）在內的足細胞肌動蛋白骨架相關蛋白是時下的研究熱點。

2.1?TRPC家族?TRPC家族是非選擇性陽離子通道。現已知其中的TRPC1、TRPC3-6均可在足細胞表達，調控其胞內鈣離子的濃度[25-27]。隨著2005年首次發現Trpc6（TRPC6的基因）功能獲得性突變可引起局灶節段性腎小球硬化（Focal Segmental Glomerulosclerosis，FSGS）以來[28]，TRPC家族在各種腎臟病中的重要性得以日益顯現，尤其是TRPC5和TRPC6。研究表明，TRPC5因能夠介導Rac1激活和Synaptopodin降解，所以被認為是參與足細胞肌動蛋白骨架改變的樞紐結構[29-30]。TRPC5和TRPC6可分別通過調節Rac1和Rho A對足細胞的肌動蛋白動力學和細胞運動具有相互拮抗的作用，影響應激纖維的改變。然而，此后的研究對TRPC5在足細胞損傷中的價值相繼提出了質疑，包括與既往研究相反的TRPC5功能發現[31]以及TRPC5的過表達對足細胞表型沒有任何影響[32]。過去的研究認為[30，33]，TRPC6的激活可以活化Rho A，繼而引起應激纖維的增加，并抑制了足細胞的運動性，但在Trpc6敲除技術更為完善之后，Farmer等[34]的研究發現Trpc6敲除的足細胞顯示出更少的運動性、更強的黏附性和增加的肌動蛋白應激纖維;而經過wt TRPC6重新表達后，上述表型均可得以緩解?？傊琓RPC6的功能異常與足細胞肌動蛋白骨架的穩定性具有復雜但密切的關系，其可能通過鈣離子依賴性[35]或非依賴性[34]的方式調節足細胞的肌動蛋白骨架重排、細胞黏附和遷移能力。中醫藥在足細胞TRPC家族部分的研究尚未有深入的報道。

2.2?細胞-基質黏附結構?細胞-基質黏附結構是足細胞肌動蛋白骨架與GBM之間連接的核心結構，是足細胞能夠穩定附著于GBM上的關鍵。細胞-基質黏附結構由整聯蛋白和黏著斑兩大部分組成。整聯蛋白是多種αβ異二聚體細胞黏附受體，而黏著斑是將細胞錨定至細胞外基質的胞質蛋白，包括talins蛋白、整聯蛋白連接激酶、黏著斑激酶等[36]。無論是在動物模型還是人類疾病中的研究均證實了整聯蛋白和黏著斑在足細胞黏附力下降、足突融合、足細胞脫落等足細胞損傷和蛋白尿形成中的重要性。足細胞α3β1整聯蛋白敲除小鼠可表現出嚴重的足突融合與蛋白尿[37]?？扇苄阅蚣っ甘荏w能夠激活足細胞αvβ3整聯蛋白，引起足突融合，并導致蛋白尿性腎臟疾病[38-39]。阿霉素引起的足細胞損傷可以引起α6β4整聯蛋白、黏著斑激酶和p38MAPK的磷酸化，并出現肌動蛋白骨架的破壞[40]。足細胞特異性敲除Tln1（talin1的基因）小鼠可出現嚴重的足突融合、蛋白尿以及腎損傷;體外研究還可觀察到足細胞黏附力的下降和肌動蛋白骨架重排[41]。隨著相關研究的逐漸開展，人們越發意識到細胞-基質黏附結構在足細胞骨架完整性和足細胞損傷中的重要性，亟需更多更深入的探索。尤其是黏著斑中復雜的多種蛋白，是當下研究蛋白尿性腎病公認的治療靶標[13]。

目前，中藥對足細胞細胞-基質黏附結構的研究主要集中于α3β1整聯蛋白。在衣霉素誘導的MPC5足細胞損傷研究中，黃芪單藥被發現可以通過逆轉衣霉素引起的α3β1整聯蛋白表達異常，發揮其對足細胞的保護作用，進而減少尿蛋白[42]。KKAy小鼠屬于2型糖尿病模型，周靜鑫等[43-44]發現，KKAy小鼠的足細胞存在廣泛的足突融合、足細胞脫落，α3整聯蛋白以及β1整聯蛋白的mRNA均存在表達量的明顯減少。中藥復方芪衛顆粒可以通過上調α3、β1整聯蛋白的mRNA，減少DKD小鼠的足細胞損傷。研究報道，在腹腔注射鏈脲佐菌素制備的糖尿病大鼠模型中也觀察到了α3β1整聯蛋白mRNA的減少，榛花消腎安膠囊顯著增加了α3β1整聯蛋白的表達[45-46]。阿霉素誘導的腎炎蛋白尿大鼠模型中，腎炎消白顆粒可以通過下調腎組織α3β1整聯蛋白蛋白的表達，同時上調α3/β1整聯蛋白的mRNA水平緩解其足細胞損傷[47]。三七總皂苷可通過恢復α3β1整聯蛋白蛋白的表達，改善糖尿病大鼠的足細胞丟失，進而減少蛋白尿[48]。黃芪提取物黃芪多糖也可以提高α3β1整聯蛋白蛋白的表達，并改善足細胞的黏附力[49]。研究指出，高糖能夠通過調節整聯蛋白連接激酶信號通路誘導足細胞轉分化，而大黃素可阻斷該信號通路，防止足細胞轉分化，繼而減少蛋白尿[50]。中藥對talins蛋白的研究尚處于起步階段，鮮有相關文獻報道。我們的研究發現，db/db小鼠存在顯著的足細胞talin1蛋白表達缺失、足突融合與嚴重的蛋白尿等;糖腎方能夠有效緩解體內talin1蛋白水平的下降，對體外AGEs誘導的足細胞損傷talin1缺失同樣具有保護作用，并維持其肌動蛋白骨架的穩定性。

2.3?Rho GTP酶家族?包括Rho A、Rac1和Cdc42在內的Rho GTP酶家族在足細胞高度表達，并參與調控足細胞的細胞骨架動力學[51]。經與GTP結合后，還可激活下游的Rho相關的卷曲蛋白激酶（Rho-associated Coiled-coil Protein Kinase，ROCK），進一步影響足細胞肌動蛋白骨架的穩定性。Rho A可通過促進足細胞后緣肌動蛋白肌球蛋白的收縮，獲得一種與應激纖維形成有關的活性構象。Rac1和Cdc42則分別通過板狀脂蛋白和絲狀偽足的形成來調控足細胞的運動能力。此外，Cdc42在遷移的細胞中還具有控制其前緣遷移方向的作用[52]。研究表明，Rho A活性的異常增加可導致足細胞運動能力下降[53]、足突融合和蛋白尿[54]。Rac1和Cdc42的過度活化被提示與FSGS密切相關[19]。值得注意的是，Rac1的丟失同樣可以引起蛋白尿的惡化[55]，即便部分研究顯示Rac1抑制劑治療蛋白尿性腎病已取得一定的療效[56]，但還是應當注意控制其活性的平衡。Cdc42較Rho A和Rac1而言則表現明顯不同。足細胞特異性敲除Cdc42的小鼠存在嚴重的蛋白尿、足突融合、應力纖維紊亂以及腎小球硬化[53]。總之，Rho GTP酶家族的活性異常可引起足細胞肌動蛋白骨架重排，同時也是潛在的治療靶點。

高糖刺激可誘導足細胞Rho/ROCK信號通路的異常激活，進而引起應力纖維收縮、足突融合、足細胞丟失等損傷。徐嘉一等[57]發現，中藥復方糖腎寧保護足細胞、減少蛋白尿的機制在于可下調異常升高的Rho A和ROCK1蛋白的表達，并穩定肌動蛋白骨架結構。溫陽活血利水方可以增加氨基核苷嘌呤霉素足細胞模型中Rho A的表達，進而維持骨架的穩定性，緩解足突融合，并減少蛋白尿[22]。雷公藤甲素能夠逆轉氨基核苷嘌呤霉素引起的肌動蛋白解聚、synaptopodin表達缺失等足細胞損傷，其機制與恢復Rho/ROCK信號通路的活性密切相關[58]。丹參酮IIA對蛋白尿性腎病具有顯著療效。賀良平等[59]的研究表明，丹參酮IIA可以改善氨基核苷嘌呤霉素誘導的足細胞損傷，包括改善synaptopodin的表達、肌動蛋白的分布與排列，并可減少異常升高的Rac1和Cdc42的表達。

3?小結

綜上所述，足細胞的肌動蛋白骨架系統是探索足細胞損傷的重要機制和治療靶點，中藥對足細胞肌動蛋白骨架重排具有顯著的改善作用，但有關中藥保護足細胞肌動蛋白骨架及其相關蛋白的研究尚處于起步階段，仍需進一步深入展開。

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（2020-08-01收稿?責任編輯：王明）