基于網絡藥理學探討“丹參-葛根”藥對治療缺血性腦卒中的機制

楊長花 衛昊 劉峰 許剛 張彥民 王月茹

摘要?目的：探討“丹參-葛根”藥對治療缺血性腦卒中的成分、靶點、活性、通路，為探討中藥藥對的分子作用機制提供科學依據。方法：通過網絡藥理學平臺，分析“丹參-葛根”藥對的活性成分、作用靶點及通路，探討中藥藥對的分子作用機制。結果：預測到關鍵成分16個，相關核心靶標28個，相關通路30個，藥對發揮作用的成分有丹參環庚三烯酚酮、柳杉酚、彌羅松酚、齊墩果酸、刺五加苷A、琥珀酸、熊果酸、黃芩苷、花生油酸、鼠尾草酚、胡蘿卜（甾醇）苷、葛根皂醇B甲酯、大豆素、染料木素、刺芒柄花素、槐花皂苷Ⅲ等;核心靶標主要集中在COX family，ATP family，PTGS2等，涉及的主要通路有趨化因子信號通路、Toll受體信號通路、氧化磷酸化、cGmp-pkg信號通路等，顯示“丹參-葛根”治療缺血性腦卒中可能與抗氧化、抗炎保護等有關。討論：“丹參-葛根”所含成分可能通過抑制炎性反應、抗氧自由基等來治療缺血性腦卒中。

關鍵詞?整合藥理學;丹參;葛根;藥對;缺血性腦卒中;腦卒中;分子藥理;配伍

Abstract?Objective：To explore the composition，target，activity and pathway of ‘Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma and Puerariae Lobatae Radix in the treatment of ischemic stroke and to provide scientific evidence for molecular mechanism of Traditional Chinese medicine drug pair.Methods：This paper analyzed the active ingredients，action targets and pathways based on network pharmacology platform.Results：A total of 16 crucial ingredients and 28 core targets and 30 related pathways were predicted in the study，and active compositions of the drug pair were miltipolone，sugiol，ferruginol，oleanolic acid，eleutheroside A，succinic acid，ursolic acid，baicalin，arachidic acid，salviol，Carrot （sterol） glycoside，kudzusapogenol B methyl ester，daidzein，genistein，Formononetin，Kaikasaponin Ⅲ etc; the core target were mainly concentrated in COX family，ATP family，PTGS2 etc; main pathways are chemokine signaling pathway，toll-like receptor signaling pathway，oxidative phosphorylation，cGMP-pkg signaling pathway，etc.It showed that ‘Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma and Puerariae Lobatae Radix in the treatment of ischemic stroke may be related to antioxidant，anti-inflammatory protection.Conclusion：The components of ‘salviae miltiorrhizae radix et rhizoma and puerariae lobatae radixcan treat ischemic stroke by inhibiting inflammatory and anti-oxygen free radical.

Keywords?Network pharmacology; Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma; Puerariae Lobatae Radix; Drug pair; Ischemic stroke; stroke; Molecular pharmacology; Compatibility

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.006

腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，缺血性腦卒中是由于局部腦動脈血流突然減少或停止，造成腦組織缺血缺氧，甚至壞死，引起腦功能損傷的血管性事件[1]。缺血性腦卒中占全部腦卒中的86%，故將缺血性腦卒中又稱為腦卒中，是一種高發于肥胖、冠心病、高血壓、糖尿病、高膽固醇癥等基礎疾病中老年人的腦血管疾病，包括腦血栓、腔隙性梗死、腦栓塞等不同類型的疾病[2]。據統計國內每200萬人中有70%～80%的腦卒中患者出現不同程度的功能障礙，嚴重影響患者的生命質量[3]。腦卒中發病兇險、致殘率和致死率高，對人類健康危害巨大，隨著我國老齡化的不斷加劇，腦卒中呈逐年發病上升的趨勢，給老年人生活帶來很大的影響[4-5]。

丹參葛根藥對源于《施今墨藥對》，具有活血化瘀，祛瘀生新之功效，主要用于治療冠心病、心絞痛[6]。缺血性腦卒中中醫認為病機是血瘀經脈，治療上是疏其氣血，令其調達，即是活血化瘀[7]，丹參是活血化瘀藥物之首，丹參和葛根藥性不同，合用增強活血化瘀的功效，配伍為相使。丹參味苦，性寒，入心、心包、肝經，苦泄經引，對病灶部位產生活血化瘀的作用。葛根活血化瘀功效記載較少，葛根味辛、甘，性涼，入脾、胃經，辛能散能行，具有發散、行氣的作用，氣行則血行，促進血液的運行[8]，而產生活血的作用;甘能補，作用趨向在脾胃，即葛根主要補脾胃的氣血，脾胃氣血充盈，能夠正常的運化水谷精微，保證了氣血的有效供給，使氣血津液能夠正常的生成和輸布，這樣改善了缺血性腦卒中的血液瘀滯狀態。丹參-葛根配伍，苦活血，甘升陽，升陽化瘀，寒涼化蘊熱，散瘀血而促血行。丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖，具有活血祛瘀，通經止痛等功效[9]。丹參含有脂溶性和水溶性等活性成分[10]，具有抗血栓、改善微循環、抗氧化、調節免疫等多種藥理作用。葛根為豆科植物野葛[Pueraria lobata（Willd.）Ohwi]的干燥根[11]，具有生津止渴、升陽止瀉、通經活絡等功效。葛根中含有異黃酮類（如葛根素）、三萜類化合物等活性成分[12]，具有改善微循環、抗氧化、抗凝血等藥理活性[13]。張學文教授認為丹參與葛根配對治療腦中風中發揮著不可替代的作用[14]。

中藥藥材名稱大全（The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine，ETCM）（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/）是中草藥和中藥配方的全面化和標準化信息網絡藥理學研究平臺[15]，用于中藥成分、草藥和配方的目標基因預測，是研究中藥單味、配方、成分、基因靶點以及相關途徑或疾病之間的關系或建立網絡的大數據庫，可以構建中藥的多成分、多靶點、多通路的分子研究體系。TCM是研究藥物成分、疾病靶標、藥物靶標、通路等的數據庫[16-17]。本研究借助整合藥理學的方法，以丹參-葛根為研究對象，統計丹參-葛根在中藥成方制劑中聯合使用情況，構建中藥藥對、成分、活性、靶點、通路之間的關聯性，揭示丹參-葛根治療腦卒中的作用機制，為闡明中藥藥對的作用機制提供依據。

1?資料與方法

1.1?一般資料

葛根-丹參配伍的用藥規律分析主要是利用中醫傳承輔助平臺2.5軟件中的中藥成方制劑數據庫，檢索同時含丹參、葛根的方劑，通過治療疾病頻次統計，從臨床成方方面探討丹參-葛根藥對治療疾病的主要類型。

1.2?方法

1.2.1?葛根與丹參化學成分庫構建

登錄整合藥理學平臺ETCM和TCM，在檢索對話框內輸入任務[18]，即可從“中藥成分數據庫”中搜集出相關化學成分，結果丹參96個成分、葛根33個化學成分。

1.2.2?候選靶標預測

中藥整合藥理學平臺采用二維結構相似性搜素，獲取作用靶標[19-20]。在整合藥理學平臺界面，輸入腦卒中的英文“stroke”作為關鍵詞進行檢索，勾選出檢索出來的所有靶標，即為疾病靶標數據庫中收集腦卒中的已知治療靶標[21]。在中藥靶標預測界面，將相似性打分值設定為Score≥0.8，所有得到的靶標即為丹參-葛根藥對的潛在靶標[22]。

1.2.3?網絡構建與分析

平臺鑲嵌了許多蛋白質-蛋白質相互作用結構域，基于數據庫進行丹參-葛根藥對的藥物靶標和疾病靶標的網絡構建和可視化報告。建立中藥靶標、疾病靶標、候選靶標之間的關系，挖掘中藥緩解疾病癥狀關鍵病理環節的分子機制，構建“中藥-成分-疾病-核心靶標-關鍵通路”的多層次網絡關聯圖。

1.2.4?基因功能分析和代謝通路分析

整合藥理學平臺可以進行基因功能和通路富集功能，數據庫來源http：//www.geneontology.org（GO）和Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，http：//www.genome，jp/kegg/（KEGG）。

2?結果

2.1?丹參-葛根藥對的用藥規律統計?利用中醫傳承輔助平臺2.5軟件中的中藥成方制劑數據庫，檢索出中風再造丸、養心氏片、冠脈寧片、心可舒片等31首含丹參、葛根的方劑，通過治療疾病的頻次統計（>3），發現丹參-葛根組方主要用在心腦血管疾病領域。見表1。

2.2?丹參-葛根所含成分及藥物靶標預測?丹參收集到96個化學成分，224個藥物靶標;葛根收集到33個化學成分，144個藥物靶標。根據整合藥理學平臺中相似性藥物分析及DrugBank數據庫，設置相似性≥0.8，得到丹參、葛根候選靶標368個，藥物間共性靶標19個。對候選靶標進行基因功能分析。見表2。對候選靶標進行代謝通路分析。見表3。丹參-葛根的候選靶標具有的功能信息主要包括細胞色素氧化酶、還原酶活性（GO：0004129，GO：0006123，GO：0086010），線粒體結構功能（GO：0086010，GO：0005743，GO：0005739，GO：0005749），神經元功能（GO：0019228）等。丹參-葛根共富集到46條通路，有氧化磷酸化、循環系統、能量代謝、ppar信號通路、內分泌和其他因子調節鈣的再吸收等。

2.3?丹參-葛根治療腦卒中的核心靶標網絡?根據條件篩選出關鍵靶標650個，顯示前100個靶點，根據degree見圖1，包含藥物靶標26個，疾病靶標16個，共同靶標2個。藥物靶標COX7C，ATP1A1，ATPSC1，COX7A1，COX5A等靶標節點比較大，這些靶標是和腦卒中機制相關的靶標。疾病靶標AGTR1、SACS、GNAQ、P2RY12、CXCR3、FLNA節點比較大，這些靶標影響比較大。缺血性腦卒中發病機制相關的靶標有AGTR1、P2RY12、GNAQ、CXCR3等，共同靶標只有SCN2B，PTGS2。

2.4?治療腦卒中關鍵靶標網絡基因功能和代謝通路?根據設置丹參-葛根治療腦卒中關鍵靶標基因功能分析結果顯示血小板激活、炎性反應、線粒體呼吸鏈產生的活性氧損傷、細胞色素C氧化酶等與缺血性腦卒中的治療關聯密切。見表4。關鍵靶標主要通路有循環系統、cGMP-PKG信號通路、氧化磷酸化、趨化因子信號通路、甲狀腺激素信號通路等。見表5。

2.5?丹參-葛根“關鍵成分-核心靶標-關鍵通路”預測結果?葛根和丹參的16個成分得到相關核心靶標28個，得到通路30個。發揮作用的16個成分，包含丹參10個成分，葛根6個，分別是丹參環庚三烯酚酮、柳杉酚、彌羅松酚、齊墩果酸、刺五加苷A、琥珀酸、熊果酸、黃芩苷、花生油酸、鼠尾草酚、胡蘿卜（甾醇）苷、葛根皂醇B甲酯、大豆素、染料木素、刺芒柄花素、槐花皂苷Ⅲ等，成分類型為萜類、黃酮類及脂肪酸類。核心靶標主要集中在COX family，ATP family，PTGS2等，涉及的通路有趨化因子信號通路、Toll受體信號通路、氧化磷酸化、cgmp-pkg信號通路、磷脂酰基醇信號通路、ErbB信號通路、TRP通道的炎性反應遞質調節等。見圖2。

2.6?丹參-葛根藥對治療腦卒中的理—法—方藥—成分—靶標—通路—活性的相關性分析?結果發現丹參-葛根治療缺血性腦卒中以多成分、多靶點、多通路發揮治療作用。見表3。

3?討論

3.1?用藥規律分析?可見丹參、葛根藥對已被臨床應用，為探索丹參-葛根藥對的藥效物質基礎及作用機制，具有深遠的基礎及臨床研究價值。

3.2?所含成分及藥物靶標預測分析?預測出候選靶標368個、藥物間共性靶標19個、通路46條。資料顯示，細胞色素氧化酶是線粒體電子傳遞的終末復合物，活性下降可直接干擾呼吸鏈的電子傳遞，影響神經細胞的能量代謝，造成神經細胞ATP合成減少。線粒體中富含大量酶類，如三羧酸循環基本酶類、呼吸鏈酶系以及ATPase復合體，這些酶不僅參與細胞氧化磷酸化和ATP合成，同時調節細胞內鈣離子與活性氧，維持細胞穩態，當缺血性腦卒中發生時，線粒體維持的動態平衡被打破，相關信號通路被激活，最終誘導神經細胞級聯性損傷[23]。丹參可明顯提高對肝缺血-再灌注損傷的防護作用，其作用機制可能主要與改善肝臟的能量代謝、抗氧自由基作用及鈣拮抗作用有關[24]。葛根有效成分結構修飾體（GSS）可通過提高機體的抗氧化能力，減輕氧化應激損傷，升高ATP酶的活性，改善腦細胞能量代謝障礙，抑制炎性反應，調控NMDA受體的表達及活化抑制興奮性毒性損傷，減少細胞凋亡對腦缺血再灌注損傷起保護作用[25]。葛根丹參配伍對于血瘀證具有一定的改善作用，可減少血小板聚集和黏附，抑制血栓形成，擴張血管，增加血流量[26]。推測丹參-葛根治療缺血性腦卒中是通過這些靶標和通路發揮作用。

3.3?核心靶標網絡分析?預測出核心藥物靶標26個、核心疾病靶標16個、共同靶標2個。資料顯示，SCN2B在神經功能的保護中起到重要作用[27]，與線粒體酶和Na+通道調節具有相關性[28-29]。PTGS2是一種誘導型的環氧合酶，是合成前列腺素（PG）和血栓素A2（TXA2）的限速酶，受炎性反應遞質調節，同時代謝產物有促進炎性反應的作用[30]。推測丹參-葛根治療缺血性腦卒中是通過抑制炎性反應遞質，抑制信號通路引起的炎性反應，促進血管新生等達到治療疾病的目的。

3.4?關鍵靶標網絡基因功能分析和代謝通路分析?通過GO和KEGG數據庫對丹參-葛根化學成分的作用靶標和治療腦卒中的核心靶標進行基因和通路分析，再結合有關資料，丹參能提高大鼠缺血區腦組織線粒體中SOD活性，表明丹參具有通過多途徑抗腦缺血再灌注損傷的作用[31]。丹參抗炎作用的藥效是多種成分共同作用的結果，丹參醇提物50%乙醇洗脫液（S3）、80%乙醇洗脫液（S4）、濾過沉淀（S5）以及萃取后水層提取物（S9）對于炎性細胞抗炎能力強，其中以丹參醇提物的50%乙醇洗脫液（S3）作用能力最強[32]。葛根黃酮是一種有效的天然自由基清除劑，具有較強的還原能力，對超氧陰離子自由基、OH和二苯基苦基苯肼（DPPH）均有一定的清除作用[33]。cAMP-PKA信號通路是腦缺血后神經再生的重要信號通路[34]。丹參-葛根提取物抗氧化作用的活性成分，以DPPH自由基清除率和總還原能力（FRAP）法評價，葛根素、丹酚酸B、迷迭香酸、大豆苷4種組分是丹參-葛根提取物抗氧化活性的主要活性成分[35]。推測丹參-葛根治療缺血性腦卒中是通過抗炎、抗氧自由基發揮作用。

3.5?丹參-葛根“關鍵成分-核心靶標-關鍵通路”分析?得到關鍵成分16個，核心靶標28個，通路30個。資料顯示，大豆苷元能抑制磷酸二酯酶活性，調整炎性反應細胞內環腺苷酸的濃度，起到抗炎的作用[36]。染料木素對炎性反應遞質IL-6具有一定的抑制作用[37]。染料木素能有效減少神經元丟失，改善機體的氧化應激反應，提高機體抗氧化能力，調節阿爾茨海默病大鼠Bcl-2蛋白表達，改善阿爾茨海默病模型大鼠的學習記憶能力[38]。芒柄花素對腦缺血再灌注損傷大鼠具有一定的保護作用，其機制可能與抗氧化應激和抗凋亡有關[39]。熊果酸中、高劑量可能通過抑制神經細胞凋亡而起到降低局灶性腦缺血再灌注損傷的作用[40]。鼠尾草酚具有抗氧化、抗炎的藥理活性[41]。丹參-葛根治療心腦血管疾病時，以血液運行病變為主的疾病以丹參發揮作用為主，丹參用量宜大;以血管病變為主的疾病以葛根發揮作用為主，葛根用量宜大[42-43]。丹參與葛根合用，可顯著促進葛根素的吸收，并促進葛根素在血液中的富集。丹參與葛根聯合使用具有較好的協同增效作用，丹參-葛根聯用效果比單用葛根效果更佳[44]。丹參-葛根及其組分配伍均可起到明顯的擴張血管、改善循環等作用，丹參和葛根素聯合比單獨應用丹參者血漿組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、一氧化氮（NO）水平上升更加顯著而組織型纖溶酶原抑制物（PIA）、內皮素（ET）水平顯著下降，顯示葛根素可協同丹參治療并改善腦梗死患者的血管內皮功能，其作用機制可能與其擴張心腦血管、舒張血管平滑肌、抗血小板聚集作用有關[45]。推測丹參-葛根治療腦卒中是多成分、多靶點、多通路發揮治療作用，這也和中藥配伍治療疾病的特點相吻合，丹參-葛根配伍，能提高活性成分的提取率，具有協同增效的作用。

3.6?理—法—方藥—成分—靶標—通路—活性的相關性分析?通過中醫藥理論，分析丹參-葛根藥對治療缺血性腦卒中的理法方藥;通過網絡藥理學平臺，構建出丹參-葛根治療缺血性腦卒中的化學成分、作用靶點、作用通路，中醫的理、法、方藥和現代藥學的發病機制、作用靶點和通路、化學成分有對應關系。本實驗借助中藥整合藥理學平臺大數據庫，多層次、多環節揭示中藥藥對治療疾病的作用機制，采用理—法—方藥—成分—靶標—通路—活性結合的方法，為傳統中醫藥學和現代藥學的學科融合搭建橋梁，為揭示中藥藥對的藥效物質基礎和作用機制提供研究思路。

綜上所述，中藥藥對是中藥成分協同作用的體現，可以采用網絡藥理學平臺研究中藥藥對作用的物質基礎和作用機制。中藥治療缺血性腦卒中療效好、不良反應小[46]，雖然臨床研究取得了實質性的進展，但作用機制基礎研究薄弱，嚴重影響了中藥的現代化進程，本研究能為中藥藥效物質基礎研究提供研究的思路。本研究發現丹參-葛根治療缺血性腦卒中的成分有萜類、黃酮類及脂肪酸類，作用的靶點有DGKA、COX、ATP、PRKCB、SXN、ACSL等，作用的通路有Toll受體通路、氧化磷酸化、CGMP-PKG信號通路、ERbB信號通路、磷脂酰基醇信號通路、TRP通道的炎性反應遞質調節等，這些化學成分通過靶點和通路發揮了抗炎、抑制自由基、調節腦組織NO含量和NOS活性、減輕細胞內鈣超載、抑制細胞凋亡等作用，對缺血性腦卒中進行治療，這些成分、靶點、通路與文獻報道中的丹參、葛根治療缺血性腦卒中的發病機制相吻合，表明TCMIP平臺在預測丹參-葛根作用機制方面具有一定的準確性。另外，研究發現網絡藥理學定出的治療缺血性腦卒中的活性成分，丹參中有萜類、黃酮類及脂肪酸類，葛根中有萜類，為進一步探索丹參、葛根中治療缺血性腦卒中的活性成分開辟了思路。再有，本研究顯示丹參-葛根與帕金森病、錐蟲病、阿爾茲海默病、享廷頓病在治療中存在一定的相關性。本研究通過整合藥理學數據庫初步探討了中藥“丹參-葛根”藥對治療缺血性腦卒中成分、靶標、通路之間的關聯性，希望通過本研究為“丹參-葛根”治療缺血性腦卒中提供理論研究依據，為探究其作用機制提供科學的研究思路。

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（2019-03-01收稿?責任編輯：楊覺雄）