基于“腎絡癥瘕”理論探討王耀獻教授治療慢性腎衰竭的用藥規律

劉夢超 王明哲 肖遙 王夢迪 沈存 趙文景

摘要?目的：總結基于“腎絡癥瘕”理論探討王耀獻教授治療慢性腎衰竭的用藥規律及其學術經驗。方法：選取2013年12月至2017年12月王耀獻教授于北京中醫藥大學東直門醫院門診診治慢性腎衰竭患者共270例，選取其首診處方共270首。通過關聯規則及復雜熵聚類等方法分析其用藥規律及組方特點。結果：本研究共納入處方270首，涉及藥物184種;通過關聯規則挖掘方法，將支持度設置為“81”，置信度為“0.8”，共得到常用藥物組合114個。選擇相關系數為8，懲罰系數為2，通過無監督的熵層次聚類算法，通過演化及進一步聚類，獲得10個新處方。寒性藥、溫性藥、平性藥應用最多，熱性藥最少。應用味甘者次數最多，味苦、味辛、味咸、味酸者次之，味澀者最少。歸肝經者最多，歸脾經、腎經次之，其次分別為歸胃、肺、心、膽、大腸、小腸、膀胱、心包、三焦等經者。結論：通過數據挖掘方法客觀總結了王耀獻教授以“腎絡癥瘕理論”為核心，治療多樣化、個體化的用藥特點。

關鍵詞?腎絡癥瘕;中醫傳承輔助平臺; @ 王耀獻;慢性腎衰竭;治療經驗;用藥規律;關聯規則;網絡可視化

Abstract?Objective：To study the medication rules of professor WANG Yaoxian for chronic renal failure（CRF）based on the theory of miniature mass of renal collateral and to summarize the academic experience.Methods：A total of 270 first prescription by Prof.WANG Yaoxian for treating chronic renal failure were collected.The association rules，complex entropy clustering and other methods were used to analyze the medication rules and the characteristics of the prescriptions.Results：1）A total of 270 prescriptions were included，involving 184 drugs; 2）Through association rule mining，the support was set to“81”and the confidence was“0.8”.A total of 114 commonly used drug combinations were obtained.3）Choose a correlation coefficient of 8 and a penalty coefficient of 2.Through unsupervised entropy hierarchical clustering algorithm，through evolution and further clustering，10 new prescriptions are obtained.4）In terms of four qi，cold medicine，warm medicine and calm medicine are most used，and heat medicine is the least.5）In terms of the five flavors are concerned，those who use sweetness are the most frequently used，followed by bitter，bitter，salty，and sour，and those with astringent least.6）In terms of menstruation，the hepatic meridian is the most，followed by the spleen meridian and the kidney meridian，followed by the stomach，lung，heart，gallbladder，large intestine，small intestine，bladder，pericardium，and Sanjiao etc.Conclusion：The data mining method is used to objectively summarize the characteristics of Professor Wang Yaoxian′s treatment of diversified and individualized medication with“miniature mass of renal collateral”as the core.

Keywords?Miniature mass of renal collateral; TCM inheritance auxiliary platform; @ WANG Yaoxian; Chronic renal failure; Treatment experience; Laws of medication; Association rules; Visualization of network

中圖分類號：R249文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.013

慢性腎衰竭是各種慢性腎臟病引起的腎功能損害及與此相關的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征，屬中醫學“關格”“水腫”“癃閉”“虛勞”“溺毒”等范疇，其病往往累及多個臟腑，遷延日久，病癥繁雜，多屬本虛標實[1-3]。王耀獻教授積累多年腎臟病診療經驗，提出腎絡癥瘕理論為慢性腎臟病的核心病機，臨床療效卓著。我們整理王耀獻教授治療慢性腎衰竭首診方共270首，運用中醫傳承輔助平臺[4-5]（V2.5），分析其組方用藥規律，以期為中醫臨床治療慢性腎衰竭提供參考與思路。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2013年12月至2017年12月王耀獻教授于北京中醫藥大學東直門醫院門診診治慢性腎衰竭患者共270例，選取其首診處方共270首。其中男145例（53.7%），女125例（46.3%），平均年齡（53.65±14.21）歲，平均病程（100.54±96.84）個月，慢性腎臟病[6]（CKD）3期97例，CKD4期81例，CKD5期92例。

1.2?納入標準

符合2003全國中西醫結合腎病學術會議形成的《腎臟病診斷與治療及療效標準規范》[7]中慢性腎衰竭的診斷標準;年齡18～75歲。

1.3?排除標準?排除已進入腎臟替代治療患者;或合并嚴重感染，心、腦、肺、血液等其他系統危重癥;或數據資料嚴重缺失或不準確者。

1.4?數據分析

應用軟件采用中國中醫科學院中藥研究所提供的“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”。數據錄入與審核，由專人將符合標準的處方錄入該系統，對藥物名稱進行統一規范，錄入完成后由雙人負責數據審核，以確保數據準確性。

1.4.1?頻次統計?通過“中醫傳承輔助系統V2.5”中“方劑分析”功能，將處方中每味藥物出現的頻次從高到低進行排序。

1.4.2?組方規律分析?進入“組方規律”分析模塊，通過關聯規則分析，分析所得組合的組方規律，并實現網絡可視化展示。

2?結果

2.1?用藥頻次?將納入的270首慢性腎衰竭首診處方進行藥物頻次統計，共涉及中藥184種，其中頻次大于20的中藥共59種。見表1。

2.2?基于關聯規則分析的慢性腎衰竭組方規律分析

通過關聯規則挖掘方法，將支持度設置為“81”，（表示至少有81首方劑中出現，占總處方數的30%），置信度0.8（表示關聯規則中，當“->”左側藥物出現后，右側藥物或藥物組合出現的概率），共得到常用藥物組合114個，包含核心中藥12味，選取頻率較高的藥物組合進行列舉如下。見表2、表3。藥物組合的關聯規則見表4，并將藥物之間的關聯進行網絡展示。見圖1。

2.3?基于無監督的熵層次聚類的新處方分析

在以上核心組合基礎上，選擇相關系數為8，懲罰系數為2，按其約束，通過無監督的熵層次聚類算法，演化出可聚類成新處方的藥物組合有10對。通過進一步聚類，獲得10個新處方。見表5。

2.4?四氣、五味及歸經統計?在所有處方用藥中，在中藥四氣方面，應用寒性藥共1 446次（35.59%），溫性藥1 282次（31.55%），平性藥1 041次（25.62%），涼性藥272次（6.69%），熱性藥22次（0.54%）。見圖2。在五味方面，應用味甘者次數最多，共2 490次，占40%，味苦者1 449次（23%）、味辛者1 044次（17%）次之，余分別為味咸者620次（10%），味酸者480次（8%），味澀者146次（2%）。見圖3。在藥物歸經方面，歸肝經者最多（2 601次，占24.96%），歸脾經、腎經次之，分別為1 690次（16.22%）、1 685次（16.17%），其次分別為歸胃、肺、心、膽、大腸、小腸、膀胱、心包、三焦等經者。見圖4。

3?討論

王耀獻教授治療慢性腎衰竭的處方核心基于腎絡癥瘕理論，該理論基于中醫腎病的認識、癥瘕聚散理論及絡病學說。結合現代醫學腎纖維化的病理進程，王師認為腎臟病的病機為外感或內傷所致的人體正氣虧虛，或毒阻血脈，或氣虛血瘀，久病入絡，最終導致氣滯、水濕、血瘀及濁毒等實邪互結不通而形成“微型癥瘕”聚積于腎絡，進而作為病理因素繼續損傷腎臟本身，以此惡性循環，終致各種腎臟疾病的形成[8-9]。王耀獻教授將“聚散”的古代哲學涵義延伸，認為聚散消長失衡是腎絡癥瘕形成的核心病機[10]，常應用消癥散結法治療慢性腎臟病，并創制和解聚散方（又名腎炎防衰液），方含生黃芪、當歸、海藻、生牡蠣、穿山甲、熟地黃、大黃，以扶正活絡，消癥散結，和解聚散。

為了進一步分析王耀獻教授辨治腎病的方藥規律，我們首先對270首慢性腎衰竭首診處方進行頻數分析，其中頻次最多的前十味為生黃芪、三七、生牡蠣、海藻、川牛膝、鱉甲、紅花、茯苓、菟絲子、葛根。在關聯規則分析中，三七、生黃芪、生牡蠣、海藻、紅花、川牛膝、菟絲子、葛根、鱉甲等出現頻率最高，核心組合為生黃芪、三七、鱉甲、生牡蠣、海藻、葛根、紅花、茯苓、川牛膝、菟絲子、車前子。其中，生黃芪、生牡蠣、海藻為和解聚散方原方主藥，在和解聚散方中生黃芪補氣扶正為君，生牡蠣、海藻軟堅散結為臣。原方中另一臣藥穿山甲現已棄用，多配伍三七、鱉甲、葛根、紅花等與山甲功用相類的藥物增軟堅活血消癥散結之力。目前，多項和解聚散方相關研究表明，該方可抑制過鞘氨醇激酶1-1磷酸鞘氨醇（SphK1/S1p）信號通路[11]，腎組織蛋白激酶C-βⅡ（PKC-βⅡ）的表達[12]，減輕氧化應激反應[13]，下調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[11]、核因子-κB）[11，14]、腫瘤生長因子-β1（TGF-β1）[15]，減少結締組織生長因子（CTGF）、層粘連蛋白（LN）[16]、α-平滑肌肌動蛋白的（α-SMA）[17]的表達，以延緩腎纖維化的發展。亦有相關臨床研究亦證實其療效[18]。

王耀獻教授基于腎絡癥瘕理論的消癥散結法并非單一地軟堅散結、活血化瘀。腎絡微型癥瘕的形成是隨病情遷延，虛與實的陰陽演變，多種病理產物共同作用的結果，根據慢性腎臟病患者的病情，王師以和解聚散方為主，將辨病、辨證、辨證三者有機結合，采用扶正、開郁、活血、滌痰、利濕、清熱、軟堅、解毒等多種方法消癥散結。上述結果鮮明地體現和解聚散方在王師處方中的核心地位，同時我們發現在這些處方中共應用多達184種中藥，體現了王師消癥散結法治療腎臟病的多樣性與個體化。

我們通過無監督熵層次聚類方法，將王耀獻教授常用藥物組合歸納出10個新處方：其中方1（生牡蠣、三七、海藻、車前草）為和解聚散方加減，以祛邪為主，可活血利水軟堅散結;方2（郁金、貓須草、蘇葉、百合）調氣開郁清熱利濕;方3（郁金、秦艽、金錢草、雞內金）可清熱化濕利膽，可用于肝膽濕熱者;方4（桔梗、川芎、桃仁、川續斷）與方5（桔梗、桂枝、薤白、仙茅）均重視補益的同時通調氣血;方6（黃芩、菟絲子、紅花、車前子、覆盆子）為王耀獻教授常用五子衍宗丸加清熱活血之品;方7（黃芩、鱉甲、紅花、黨參、生黃芪、車前子、葛根）中葛根為其常用藥，可“解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽止瀉，通經活絡”，既可與芩連相伍清熱解表，又可與紅花、鱉甲等同用舒經活絡，另予黨參、黃芪等扶正之品，加車前子以使邪有去路;方8（當歸、豬苓、炒白術、川芎、桃仁）重在補氣活血以利水;方9（忍冬藤、秦艽、海金沙、萆薢）四藥可祛風活血、清熱除濕，常用于痛風患者;方10（白薇、石斛、赤芍、北沙參、知母）重在滋陰活血。除方1外重在祛邪外皆為攻補兼施，各方側重不同，體現慢性腎衰竭病證的復雜性與治療的多元化。

在用藥的四氣方面，王耀獻教授寒溫并用，應用寒性藥、溫性藥、平性藥較多;熱性藥應用最少，體現了其顧護腎陰，多以溫性藥物緩溫其陽，以避免藥物過熱過燥傷陰。在五味方面，基于腎病“本虛標實”之本質，以味甘補益和中者為多，重在扶正;味苦、味辛者次之，可泄邪、燥濕、發表、行氣血;味咸者可軟堅散結，為“腎絡癥瘕”理論中治以消癥散結法的重要組成部分;收斂固澀的酸味、澀味最少，以防邪留之弊。在應用藥物的歸經方面，以歸肝經最多，脾、腎、胃、肺、心次之。多臟腑的功能失常參與了腎絡癥瘕的形成。王耀獻教授認為肝為五臟之賊，肝失疏泄則不通，癥瘕聚則難散，需重視“從肝論治”腎臟病，肝腎關系密切，而“肝病最易延及它臟”及“肝郁諸病乃生”，肝腎同居下焦，母子相生，精血互生，生理上肝陰和腎陰相互滋養，病理上往往腎病及肝，肝病及腎，或肝腎同病。遣方用藥常用疏肝、柔肝、清肝、平肝之品，處方常予四逆散、四物湯、滋水清肝飲、天麻鉤藤飲等加減[19]。王耀獻教授在脾胃、心、肺方面根據病情從臟腑論治，同時提出在辨病-辨證-辨證的基礎上，早期重視“肺腎軸”[20]，中期重視“脾腎軸”，晚期還需重視“心腎軸”[21-23]等為不同時期臟腑辨證的用藥重點。

綜上所述，運用中醫傳承輔助軟件，基于“腎絡癥瘕”理論，通過客觀數據分析王耀獻教授治療慢性腎衰竭的方藥規律，列舉其常用方藥、組合，體現了王師用藥遣方以“腎絡癥瘕理論”為核心，治療多樣化、個體化的用藥特點，以期中醫藥治療慢性腎衰竭提供思路與經驗。本研究的不足之處為樣本量有待進一步擴大，未進行進一步細化的疾病、證型、癥狀等用藥規律分析。王耀獻教授治驗頗豐，其經驗有待進一步的深入挖掘。

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（2019-08-12收稿?責任編輯：楊覺雄）