活動期類風濕關節炎中醫證型與凝血/纖溶指標的相關性研究

王林 李貞玉 周彩云

摘要?目的：觀察不同中醫證型活動期類風濕關節炎（RA）患者血液高凝狀態的差異，探討RA凝血/纖溶異常與中醫學“熱、濕、瘀、腎虛”等病邪的關系。方法：選取2013年8月至2015年1月中國中醫科學院西苑醫院風濕病科收治的活動期RA患者209例作為研究對象，檢測D-二聚體（DD）、纖維蛋白原（Fbg）、血小板計數（PLT），并進行中醫證型分類，最后將采集的數據進行統計分析。結果：活動期RA患者DD、Fbg、PLT水平明顯高于健康對照組;與肝腎陰虛、腎氣虛寒2組“虛”性證候比較，濕熱痹阻、寒濕痹阻、瘀血痹阻證、濕熱夾瘀等“實”性證候的DD、Fbg、PLT水平的升高更為顯著。RA患者DD、Fbg水平與病情活動均顯著正相關，PLT與類風濕關節炎患者病情評分亦呈正相關，但相關性較DD、Fbg低。結論：DD、Fbg、PLT等凝血/纖溶指標在RA濕熱夾瘀、瘀血痹阻等實性證型中的含量顯著高于腎氣虛寒型等虛性證型。DD、Fbg可能成為新的RA病情活動度監測指標。

關鍵詞?類風濕關節炎;中醫證型;證候要素;凝血/纖溶指標;炎性反應;高凝狀態;類風濕關節炎患者病情評價;相關性研究

Abstract?Objective：To observe the differences of hypercoagulation of patients in active rheumatoid arthritis in different active period of TCM syndrome types，and to explore the relationship between RA coagulation/fibrinolysis abnormality and “heat，dampness，blood stasis，kidney deficiency” in traditional Chinese medicine.Methods：A total of 209 RA admitted to Rheumatology Department of Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences were selected as the study objects.D-dimer（DD），fibrinogen（Fbg），and platelet count（PLT）were detected for classification of TCM syndromes，and finally the collected data was used for statistical analysis.Results：DD，Fbg and PLT levels of RA patients in active period were significantly higher than those of healthy control group; compared with the“deficiency”syndromes of liver and kidney yin deficiency and kidney qi deficiency and cold，the DD，Fbg，and PLT levels and other“excess”syndromes of damp heat blockade，cold dampness blockade，blood stasis blockade are more significantly increased.The levels of DD and Fbg in RA patients are significantly positively correlated with disease，and PLT is also positively correlated with RA disease，but the correlation is comparatively low.Conclusion：The content of coagulation/fibrinolysis indexes such as DD，Fbg，PLT and other excess syndromes in RA damp-heat and stasis，stasis and blood blockade is significantly higher than the deficiency syndromes of kidney qi deficiency and cold type，indicating dampness，heat，stasis and other excess pathogen are closely related to the development of RA coagulation/fibrinolysis system abnormalities and microcirculation disorders.DD and Fbg may become new monitoring indicators of RA disease activity.

Keywords?Rheumatoid arthritis; TCM syndrome type; Syndrome elements; Coagulation/fibrinolysis indicator; Inflammatory response; Hypercoagulable state;Disease activity; Correlation study

中圖分類號：R241文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.026

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是風濕免疫科最常見的疾病之一，以對稱性的小關節病變為特點，多緩慢進展、病程冗長，嚴重者可致殘[1-3]。因其關節多見疼痛、腫脹、畸形，故可歸屬中醫學“尫痹”范疇，病因以風、寒、濕、熱、痰、瘀為主，各種因素常兼雜致病[4]。近年來有學者報道，RA患者的關節腔內可發現纖維蛋白的沉積，且血清D-二聚體（DD）等凝血指標有異常升高，提示RA患者的體內可能存在凝血/纖溶系統功能異常[5-6]，這為我們從凝血機制異常的角度探討RA病情活動的特點提供了初步依據。故本研究從RA凝血機制異常的角度出發，選取DD、纖維蛋白原（Fbg）、血小板計數（PLT）作為觀察指標，研究不同中醫證型、疾病活動度的RA患者之間凝血/纖溶指標的差異，探討RA血液高凝狀態與中醫學“寒、熱、濕、瘀”等病邪的關系，以期為中醫藥改善RA微循環障礙，防治血管炎等系統并發癥提供新思路。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2013年8月至2015年1月中國中醫科學院西苑醫院風濕病科收治的活動期RA患者209例作為研究對象，此外于同期體檢科健康體檢人群中篩選健康對照組20例。RA組年齡26～69歲，平均年齡（54.23±10.83）歲，男51例，平均年齡（58.69±9.62）歲，女158例，平均年齡（52.80±10.83）歲。健康組年齡32～59歲，平均年齡（49.20±12.28）歲，其中男4例，平均年齡（43.00±11.46）歲;女16例，平均年齡（50.75±12.32）歲。2組年齡及性別比較，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2?診斷標準

西醫診斷標準：采用1987年美國風濕病學會（ACR）頒布的RA診斷標準：1）晨僵至少1 h，持續至少6周;2）3個或3個以上關節腫，持續至少6周;3）腕、掌指關節或近端指間關節腫，持續至少6周;4）對稱性關節腫，持續至少6周;5）手X線的改變;6）皮下結節;7）類風濕因子（RF）陽性，滴定度>1∶32。以上7條中具備4條或4條以上即可確診RA。

RA病情活動度判定標準：28個關節的疾病活動評分（DAS28）。

DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×In（ESR）+0.014×PG，

其中，TJC=壓痛關節計數（0～28），SJC=腫脹關節計數（0～28），紅細胞沉降率（ESR，mm/h），PG=患者總體健康評估（VAS≤100 mm）。根據上述公式計算得分評估疾病活動度：≤2.6分者定義為病情緩解;2.6～3.2分者定義為低活動度;3.2～5.1分者定義為中活動度;>5.1分者定義為高度活動。本研究研究對象為活動期RA，故選取得分>2.6分者。

中醫證型判定標準：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）·中藥新藥治療類風濕性關節炎的臨床研究指導原則》[7]，分為寒濕痹阻、瘀血痹阻、濕熱痹阻、肝腎陰虛、腎氣虛寒共5個證型，每個證型依據相應主癥、次癥及舌脈判定，具備3條主癥、2條次癥以及舌脈者即可診斷。

1.3?納入標準

1）符合1987年ACR分類標準者，以疾病活動度屬于活動期者。2）RA組符合中醫證候判定標準者。3）年齡25～70周歲者。4）未合并其他風濕免疫性疾病者，以及無血栓性疾病、感染、腫瘤等其他可造成凝血纖溶異常的疾病者。5）簽署知情同意書，依從性好、病例資料采集完整者。

1.4?排除標準

有下列任何一項者予以排除：1）年齡<25歲或>70歲者。2）RA患者合并其他風濕性免疫性疾病者。3）RA患者合并心、腦、腎等重要臟器病變、血栓性疾病、感染、腫瘤、彌散性血管內凝血（DIC）等其他可造成凝血纖溶異常的疾病者，或有嚴重的精神疾病患者。3）健康對照組中近期有感染、外傷者。4）未簽署知情同意書者。

1.5?脫落與剔除標準

有下列任何一項者予以剔除：1）病例資料采集不完整者，信息缺失>20%者。2）依從性差，未完成標本送檢者。

1.6?觀察指標

入組患者按照中醫證候判定標準詳細采集病史資料及中醫四診信息，并檢測空腹靜脈血中的DD、Fbg、PLT水平并進行數據統計分析。

1.7?統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件將采集的數據進行分析。由于入組患者的DD、Fbg、PLT值均為非正態分布，故計量資料以中位數M（四分位距IQR）表示，秩均值比較組間大小;不同證型的多組間比較采用非參數Kruskal-Wallis H法檢驗，若組間整體差異有統計學意義，則進一步以Mann-Whitney U法進行兩兩比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?證型及證候要素分布情況

中醫證型分組方面，209例RA患者中，證屬寒濕痹阻者34例，瘀血痹阻者28例，濕熱痹阻者例，肝腎陰虛者例，腎氣虛寒者18例;此外，在實際臨床病例收集時，發現部分患者存在證型相兼情況，如肝腎陰虛合并瘀血痹阻型、濕熱合并瘀血痹阻型，濕熱夾瘀者28例，陰虛夾瘀者31例。

將本研究出現的7種中醫證型分解為寒、熱、濕、瘀、陽虛、陰虛6種單一證候要素，并統計每種要素出現的頻次，便于分析各種致病因素與RA發病的相關性。在RA發病過程中，濕、熱、瘀等實證要素出現的頻次多于虛證要素。其中，實證要素中，以濕邪致病最為多見，其次為熱邪、瘀邪，單純寒邪致病較少;虛證要素中，陰虛致病多于陽虛致病。見表1。

2.2?2組患者DD水平比較

209例RA患者當中，有161例的DD水平高于正常值，占總例數的77%。與健康組比較，RA患者的DD水平明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

RA組中不同證型DD水平差異有統計學意義（P<0.05），DD水平由高到低依次為：濕熱夾瘀型、瘀血痹阻型、寒濕痹阻型、濕熱痹阻型、陰虛夾瘀型、肝腎陰虛型、腎氣虛寒型。進一步組間兩兩比較發現：腎氣虛寒型患者的DD水平明顯低于濕熱夾瘀、濕熱痹阻及瘀血痹阻3型，其余證型兩兩比較差異無統計學意義（需校正α=0.05/（組數+1）=0.05/（7+1）=0.006 25，即當P<0.006 25時，2組間差異有統計學意義）。見表3。

2.3?各證型Fbg水平比較

209例RA患者當中，有109例Fbg水平高于正常值，占總例數的52.2%。與健康組比較，RA患者Fbg水平明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

RA組不同證型Fbg水平，差異有統計學意義（P<0.05），Fbg水平由高到低依次為：瘀血痹阻型、濕熱夾瘀型、陰虛夾瘀型、寒濕痹阻型、濕熱痹阻型、肝腎陰虛型、腎氣虛寒型。進一步組間兩兩比較發現，瘀血痹阻型患者的Fbg水平顯著高于腎氣虛寒、肝腎陰虛兩型，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.4?2組患者PLT水平比較

共有77例患者PLT水平高于正常值，占總例數的36.9%。與健康組比較，RA患者PLT水平明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

RA不同證候類型的PLT水平差異有統計學意義（P<0.05）。其水平由高到低依次為：濕熱夾瘀型，瘀血痹阻型，陰虛夾瘀型，寒濕痹阻型，濕熱痹阻型，肝腎陰虛型，腎氣虛寒型。進一步組間兩兩比較發現，濕熱夾瘀型患者的PLT水平明顯高于濕熱痹阻、腎氣虛寒、肝腎陰虛3型，瘀血痹阻型PLT水平明顯高于腎氣虛寒型（P<0.006 25）。見表7。

2.5?各證型疾病活動的比較

以類風濕關節炎患者病情評價（DAS28評分）方法評價209例RA患者的疾病活動度，其中高活動度120例，中活動度75例，低活動度14例。各證型的疾病活動度差異有統計學意義（P<0.05），由高到低依次為：濕熱夾瘀型，瘀血痹阻型，寒濕痹阻型，陰虛夾瘀型，濕熱痹阻型，肝腎陰虛型，腎氣虛寒型。進一步兩兩比較結果顯示：腎氣虛寒型的病情活動度低于濕熱痹阻、寒濕痹阻、瘀血痹阻、陰虛夾瘀、濕熱夾瘀5型;肝腎陰虛型病情活動度低于瘀血痹阻、濕熱夾瘀兩型;濕熱夾瘀型病情活動度高于寒濕痹阻、腎氣虛寒、肝腎陰虛3型。見表8。

2.6?凝血/纖溶指標與類風濕關節炎患者病情評價（DAS28評分）的相關性

RA患者的血清DD、Fbg水平與病情活動均顯著正相關，PLT與RA病情活動亦正相關，但相關性較DD、Fbg低。見表9。

3?討論

濕、熱、瘀是RA活動期最重要的致病要素。RA發病病因復雜，單一證候要素致病者較少，正如《黃帝內經》有云：“風寒濕三氣雜至，合而為痹”，發病時多種邪氣交著留滯筋脈關節，發為痹證。故本研究進一步將涉及的七種中醫證型分解為寒、熱、濕、瘀、陽虛、陰虛6種單一證候要素，并統計每種證候要素出現的頻次，結果顯示，出現頻次最多的3種要素依次為濕（108次）、瘀（87次）、熱（74次），其次為陰虛（55次）、寒（34次）、陽虛（18次）。各種致病邪氣中，以濕邪最為多見，濕性著重黏滯，易合他邪，故各種邪氣多挾濕而至，或為寒濕、或為濕熱、或為痰濕，留滯關節，導致痹證多纏綿難愈。痹證中人，或痹阻氣血筋脈，血行不暢而生瘀血，或日久不愈，正氣虧損無力推行血運而致瘀血內生，均說明瘀在RA發生發展過程中起到非常重要的作用。除濕、瘀之外，熱性證候要素（熱、陰虛）遠多于寒性要素（寒、陽虛），究其原因，一是當今社會溫室效應明顯，氣候較古代溫暖，濕熱邪氣多見，而單純寒邪中人較古代少見，且現代人隨著生活水平提高，飲食多肥甘厚膩，素體多熱盛、陰虧，寒邪入里易從熱化，故而在RA的發病過程中，“熱痹”多于“寒痹”。

濕、熱、瘀3種要素與RA凝血/纖溶異常密切相關。RA作為一種常見的自身免疫性疾病，滑膜炎及血管炎是其兩大病理改變：一方面，滑膜炎可引起關節軟骨的破壞，導致關節功能障礙，另一方面，全身血管的炎性反應可導致心、肺、腎等多系統并發癥[8-9]。現代研究已證實凝血機制異常與炎性反應的發生存在著密切關系，一方面炎性反應發生時，炎性反應遞質致使血管內皮損傷，激活內源性凝血系統導致血栓形成，使血液處于高凝狀態，另一方面血栓形成又可促進炎性反應發生[10-12]。

本研究發現，活動期RA患者血液DD、Fbg、PLT水平顯著升高，結合現代研究發現的RA關節腔存在大量纖維蛋白沉積，均提示活動期RA患者體內存在微循環異常，血液多呈高凝狀態，而這種異常可能與RA全身炎性反應有關[13]。RA病變關節處滑膜表面被含有大量微小動脈、毛細血管的血管翳覆蓋，一方面大量的免疫復合物及炎性反應遞質的沉積，直接損傷血管內皮，暴露內皮膠原，激活血管內皮細胞，促進炎性反應遞質的釋放，進一步激活內源凝血系統，促使微小血管內廣泛的纖維蛋白及微血栓形成[14，15];另一方面，纖維蛋白原（Fbg）作為一種急性時相蛋白以及重要的凝血因子，此時被肝臟大量合成入血使血液處于高凝狀態，此時關節局部的炎性反應則促使上述纖維蛋白（原）等血漿成分滲入關節腔內，使關節腔內產生大量的纖維蛋白沉積，在活化的凝血酶原作用下生成纖維凝塊附著于滑膜上，而纖維凝塊的沉積又進一步導致了局部炎性反應的加劇。故而活動期RA體內的凝血機制異常與炎性反應存在著密切的關系[16]。

本研究209例RA中，濕熱夾瘀、瘀血痹阻、寒濕痹阻等“邪實”證型為主的患者體內，DD、Fbg、PLT水平均高于腎氣虛寒、肝腎陰虛等“正虛”證型的患者，尤其是濕熱夾瘀、瘀血痹阻型均顯著高于腎氣虛寒型，而前期研究發現ESR、CRP等炎性反應指標的各證型間差異亦符合這一特點。這又從中醫學角度體現了RA凝血系統異常與炎性反應的關系。中醫學認為，RA的發病機制當屬正虛為本，邪實為標，“正虛”多責之氣血、肝腎虧虛，“邪實”多指濕、熱、瘀等致病邪氣[17-18]。疾病活動期的RA常見周身多關節腫痛加重、晨僵、屈伸不利等癥，此時濕、熱、瘀等致病邪氣痹阻肢體經絡關節，正邪交爭，“不通則痛”，故RA疾病活動期多見濕熱夾瘀、濕熱痹阻、瘀血痹阻等證候，此時RA體內炎性反應明顯，多種急性時相蛋白、炎性反應遞質、免疫復合物沉積于關節腔及血管內，炎性反應明顯，激活體內凝血系統產生大量的纖維蛋白，繼而引發繼發纖溶亢進，導致DD等凝血/纖溶指標升高。而肝腎陰虛、腎氣虛寒2種證型的病理特點為正虛為主，正邪交爭相對和緩，體內炎性反應相對較弱，故DD、Fbg、CRP水平較低。所以，濕、熱、瘀3種致病因素在RA凝血/纖溶系統異常及炎性反應的發生發展有著密切的聯系[19]。

DD可能為新的RA病情監測指標。DD、Fbg與RA疾病活動度均顯著正相關，尤其是DD對活動期RA診斷的敏感性更高。

綜上所述，DD可能成為新的RA的病情監測指標，且聯合檢測DD、ESR、CRP可大大提高對活動期RA診斷的敏感性。

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（2019-05-29收稿?責任編輯：楊覺雄）