金水寶膠囊聯合血管緊張素轉換酶抑制劑治療糖尿病腎病系統評價

連心逸，柳紅芳，王向明，章軼立

金水寶膠囊聯合血管緊張素轉換酶抑制劑治療糖尿病腎病系統評價

連心逸1，柳紅芳2，王向明1，章軼立1

1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100700；2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

系統評價金水寶膠囊聯合血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）對糖尿病腎病的療效。檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、PubMed、Embase，收集金水寶膠囊聯合ACEI治療糖尿病腎病的隨機對照試驗（RCT）。檢索范圍為建庫至2019年5月31日，采用RevMan5.3進行Meta分析。共納入14篇RCT，涉及患者1067例。觀察組（金水寶膠囊聯合ACEI）治療糖尿病腎病的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（OR＝5.74，95%CI[3.29，10.03]，＝6.14，＜0.000 01）；2組24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮比較差異有統計學意義（＜0.000 01）。2組均未見嚴重不良反應。金水寶膠囊聯合ACEI治療糖尿病腎病療效較好，安全性高。由于納入研究質量不一，確切結論尚需更多大樣本、高質量RCT予以證實。

金水寶膠囊；血管緊張素轉換酶抑制劑；糖尿病腎病；系統評價

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是導致終末期腎臟疾病的最主要因素。糖尿病引起的腎臟改變包括早期腎小球的超濾過和腎小球肥大，繼而出現腎小球基膜增厚、系膜基質沉積及尿蛋白排泄率增加，最后發展為腎小球硬化[1]，使DN的防治面臨極大考驗[2]。目前DN治療除控制血糖、血脂和血壓等危險因素外，相關指南推薦的藥物仍以血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）為主。雖然血管緊張素藥物在一定程度上改善了腎臟血流灌注情況，但并未完全阻斷DN的病情進展。研究顯示，抑制腎素-血管緊張素系統（RAS）活性的ACEI類藥物具有保護腎臟功能[3]及調節胰腺內分泌功能的作用[4]。金水寶膠囊在DN及慢性腎臟病的防治中應用廣泛，其主要成分是人工發酵冬蟲夏草菌絲Cs-4菌株，對肝腎有保護作用，對呼吸、免疫等功能有調節作用[5]。其主要通過參與免疫應答、抑制腎小球系膜細胞的增殖、硬化、保護細胞超氧化物歧化酶的活性，減少膜脂質過氧化及氧自由基生成參與腎臟保護[6-7]。茲對金水寶膠囊聯合ACEI治療DN的隨機對照試驗（RCT）文獻進行Meta分析，為金水寶膠囊聯合ACEI類藥物治療DN提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

篩選金水寶膠囊聯合ACEI治療DN的RCT。檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、PubMed、Embase。中文檢索式：（糖腎OR糖尿病腎病OR糖尿病腎臟病OR DN OR DKD）AND（金水寶）AND（血管緊張素轉換酶抑制劑 OR ACEI OR 福辛普利 OR 貝那普利 OR 卡托普利 OR 依那普利 OR 培哚普利 OR普利）（隨機對照試驗OR隨機OR對照OR試驗）。英文檢索式：(Diabetic nephropathy OR Diabetic kidney disease OR DN OR DKD) AND (Jinshuibao) AND (Angiotensin- converting enzyme inhibitor OR ACE Inhibitor OR ACEI) AND (Random controlled trials OR random OR control OR trials)。檢索范圍為建庫至2019年5月31日。文獻發表類型不限，語種限定為中英文。

1.2 納入標準

①在常規治療基礎上以金水寶膠囊聯合ACEI及單用ACEI治療DN的RCT；常規治療包括低鹽、低蛋白糖尿病飲食，使用口服降糖藥或胰島素控制血糖，血壓較高者同時予降壓、改善血流動力學治療。②研究對象為2型糖尿病腎病成年患者；③文獻以中文或英文發表；④文獻明確提及DN診斷標準。

1.3 排除標準

①非RCT，如個案報道、基礎實驗、綜述；②非金水寶膠囊聯合ACEI干預DN的報道；③非DN臨床觀察；④未完成規定療程；⑤無結局指標；⑥未明確DN診斷標準。

1.4 數據篩選與資料提取

由2名評價人員分別獨立篩選文獻，并按自行設計的資料提取表格進行資料提取，另1名評價人員對研究選擇和提取的資料進行核對。提取資料主要包括一般資料（作者、年份、樣本量、干預措施）、方法學資料（隨機方法、分配隱藏、盲法）、所需數據資料（總有效率、實驗室指標、不良反應、治療總滿意度）。當2名研究者意見不同時，需第3名研究者參與討論。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane協作網推薦的標準評價偏倚風險，從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報道偏倚、其他偏倚6個方面對RCT方法學質量進行偏倚風險評估。若遇分歧，需通過第3名研究者參與共同研究解決。

1.6 數據分析

采用RevMan5.3分析納入文獻的原始數據，對各類療效評價指標進行Meta分析。連續性變量資料使用均數差（MD），分類變量使用相對危險度（OR），檢驗標準＝0.05。對結果進行異質性檢驗，效應尺度指標采用標準化均數差（SMD）。異質性檢驗采用檢驗法及2檢驗：＞0.1、2≤50%時認為其無顯著異質性，采用固定效應模型合并效應尺度指標；否則認為存在顯著異質性，采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

共檢索文獻471篇，通過閱讀文獻標題、摘要、全文排除不符合納入標準的文獻428篇，閱讀全文后排除文獻29篇，最終納入14篇，具體流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征

共納入14篇文獻[8-21]，涉及14項RCT研究，均在國內開展并以中文形式發表，共計患者1067例。1項研究[16]提及無退出及失訪記錄；6項研究[11-12，16-18，21]提及不良反應結局指標，無嚴重不良反應。報告所用終點指標主要包括24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮。納入研究基本特征見表1。

2.3 納入文獻質量評價

根據Cochrane協作網質量評價工具，納入文獻質量均較低，尚不能排除偏倚存在的可能性。5項研究[8，11，15-16，19]采用隨機數字表法進行隱藏分組，其余為“未描述”，1篇文獻[16]明確提出無退出或失訪；所有文獻均未進行意向性治療（ITT）分析。納入研究方法學質量見表2、圖2。

表1 納入文獻基本特征

研究者例數療程干預措施觀察指標 TCTC 黃婷[8]323212周 常規＋培哚普利＋金水寶膠囊6粒tid培哚普利4 mg qd①④⑧⑨⑩? 時紅波[9]37358周 常規＋培哚普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋培哚普利4 mg qd④⑥? 魏守建[10]30308周 常規＋貝那普利＋金水寶膠囊5粒 tid常規＋貝那普利10 mg qd①②③? 葛其容[11]45458周 常規＋貝那普利20 mg＋金水寶膠囊5粒 tid常規＋貝那普利40 mg qd①④⑤⑥ 王榕楓[12]404012周 常規＋貝那普利＋金水寶膠囊6粒 tid常規＋貝那普利10 mg qd①②③⑤ 李鑫[13]27278周 常規＋貝那普利＋金水寶膠囊5粒 tid常規＋貝那普利20 mg qd①⑥ 錢國豐[14]404012周 常規＋依那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋依那普利10 mg qd①②③ 周秀[15]726512周 常規＋貝那普利＋金水寶膠囊6粒 tid常規＋貝那普利10 mg qd①⑥ 王天平[16]222212周 常規＋依那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋依那普利10 mg qd④⑤⑥ 王曉華[17]50504周 常規＋鹽酸貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋鹽酸貝那普利5 mg qd①②③④⑤⑦ 宋旭萍[18]20206個月 常規＋貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋貝那普利10 mg qd①②③④⑤? 徐智敏[19]303012周 常規＋鹽酸貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋鹽酸貝那普利5 mg qd①②③④⑥ 曹月霞[20]373712周 常規＋貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋貝那普利5 mg qd②③④⑥ 劉海燕[21]56566個月 常規＋鹽酸貝那普利＋金水寶膠囊3粒 tid常規＋鹽酸貝那普利5 mg qd①②③④⑤

注：T.觀察組；C.對照組；①24 h尿蛋白定量；②血尿素氮；③血肌酐；④尿微量白蛋白排泄率；⑤不良反應；⑥總有效率；⑦總滿意度；⑧尿β2-微球蛋白（β2-MG）；⑨血β2-MG；⑩尿α1-MG；?內生肌酐清除率；?尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）；?空腹血糖

表2 納入研究偏倚風險評估

研究者選擇偏倚實施偏倚測量偏倚失訪偏倚報道偏倚其他偏倚 黃婷[8]LUULLU 時紅波[9]UUULLU 魏守建[10]UUULLU 葛其容[11]LUULLU 王榕楓[12]UUULLU 李鑫[13]UUULLU 錢國豐[14]UUULLU 周秀[15]LUULLU 王天平[16]LUULLU 王曉華[17]UUULLU 宋旭萍[18]UUULLU 徐智敏[19]LUULLU 曹月霞[20]UUULLU 劉海燕[21]UUULLU

注：L.低偏倚風險；U.不確定

圖2 納入文獻質量評價

2.4 Meta分析結果

14篇文獻共涉及13項指標，其中總滿意度、尿β2-MG、血β2-MG、尿α1-MG、內生肌酐清除率、ACR分別僅于1篇文獻中提及，空腹血糖僅出現在2篇文獻中，故不進行Meta分析。以下就總有效率、24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮進行分析。

2.4.1 總有效率

7篇文獻[9，11，13，15-16，19-20]報告了總有效率。總樣本量531例，觀察組270例中有效253例，對照組261例中有效188例。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性（＝0.77，2＝0%），采用固定效應模型。結果顯示，2組比較差異有統計學意義（OR＝5.74，95%CI[3.29，10.03]，＝6.14，＜0.000 01），詳見圖3。

圖3 金水寶膠囊聯合ACEI治療DN總有效率森林圖

2.4.2 24 h尿蛋白定量

11篇文獻[8，10-15，17-19，21]報告了24 h尿蛋白定量。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（2＞50%），采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組24 h尿蛋白定量低于對照組，差異有統計學意義（MD＝-0.19，95%CI[-0.24，-0.13]，＜0.000 01），見圖4。

圖4 金水寶膠囊聯合ACEI治療DN 24 h尿蛋白定量森林圖

2.4.3 尿微量白蛋白排泄率

9篇文獻[8，9，11，16-21]報告了尿微量白蛋白排泄率。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（2＞50%），采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組尿微量白蛋白排泄率低于對照組，差異有統計學意義（MD＝-83.10，95%CI[-110.5，-55.71]，＜0.000 01），見圖5。

圖5 金水寶膠囊聯合ACEI治療DN尿微量白蛋白排泄率森林圖

2.4.4 血肌酐

8篇文獻[10，12，14，17-21]報告了血肌酐。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（2＞50%），采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組血肌酐低于對照組，差異有統計學意義（MD＝-14.05，95%CI[-21.51，-6.60]，＜0.000 01），見圖6。

圖6 金水寶膠囊聯合ACEI治療DN血肌酐森林圖

2.4.5 血尿素氮

8篇文獻[10，12，14，17-21]報告了血尿素氮。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（2＞50%），采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組血肌酐低于對照組，差異有統計學意義（MD＝-0.96，95%CI[-1.72，0.20]，＜0.000 01），見圖7。

圖7 金水寶膠囊聯合ACEI治療DN血尿素氮森林圖

2.5 不良反應分析

6篇文獻[11-12，16-18，21]報告了不良反應。4篇文獻[10-11，16，18]報告2組均未見肝、腎功損害及其他不良反應，1篇文獻[12]對照組輕度干咳5例。1篇文獻[17]觀察組皮膚發紅2例、干咳1例，對照組頭痛3例。1篇文獻[21]對照組輕微不良反應7例，其中肝功能受損、腎功能不良、胃腸道反應各2例，低血糖1例；觀察組輕微不良反應5例，其中肝功能受損、腎功能不良、低血糖各1例，胃腸道反應2例。所有不良反應經對癥治療后均好轉，未停藥。

2.6 發表偏倚分析

采用Revman5.3對24 h尿蛋白定量的11篇文獻進生成倒漏斗圖，見圖8。倒漏斗圖非完全對稱，提示可能存在發表偏倚，考慮可能為納入研究過少且樣本量小，納入文獻質量較低，陰性結果可能未發表。

圖8 金水寶膠囊聯合ACEI治療DN 24 h尿蛋白定量倒漏斗圖

3 討論

DN為糖尿病微血管并發癥，發病機制復雜。研究顯示，20%～40%糖尿病患者會進展至DN，蛋白尿是腎損傷的重要病理指征，也是影響DN病情進展的獨立危險因素[22]，血肌酐及血尿素氮作為衡量腎功能的重要指標可反映腎功能損害程度。本研究顯示，金水寶膠囊聯合ACEI治療DN在24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、血肌酐的改善方面均優于對照組。可見，金水寶膠囊聯合ACEI在相關指標的改善方面較單純應用ACEI治療DN具有明顯優勢。

本研究存在的局限性：①雖然14篇文獻均為前瞻性對照研究，但納入方法參差不齊，5篇文獻采用了隨機數字表法進行隱藏分組，其余則未描述其隨機分組方法。②各項研究治療周期4～24周不等，是否會對治療結果產生影響尚不能確定。③各項納入研究結局性指標不一致、用藥量不一致等增加分析難度。④由于納入標準存在差異，研究數據有限、結局性指標不一致等原因所限，無法根據患者的DN分期或ARB種類及用法用量不同進行亞組討論。今后需要進一步高質量、大規模的RCT對結論予以證實，金水寶膠囊聯合ACEI治療DN、改善腎臟損傷的具體作用機制也有待進一步揭示，為更好地防治DN提供高質量研究證據。

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Meta-analysis onCapsules Combined with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor for the Treatment of Diabetic Kidney Disease

LIAN Xinyi1, LIU Hongfang2, WANG Xiangming1, ZHANG Yili1

To systematically evaluate the efficacy ofCapsules combined with angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) for the treatment of diabetic nephropathy (DN).Randomized controlled trials of modifiedCapsules combined with ACEI for the treatment of DN were retrieved from CNKI, CBM, Wanfang Data, VIP, Pubmed and Embase. The search scope was from the construction of the databases to May 31, 2019. RevMan 5.3 was used for meta-analysis.A total of 14 RCTs were included in the study, including 1067 patients. The total effective rate ofCapsules combined with ACEI in the treatment of DN was higher than that in the control group, with statistical significance (OR=5.74, 95%CI [3.29, 10.03],=6.14,<0.000 01); There was statistical significance in 24 h urine protein excretion, urine microalbumin excretion rate, serum creatinine, and blood urea nitrogen between the two groups (<0.000 01). No serious adverse reactions were reported in either group.Capsules combined with ACEI is effective and safe in the treatment of DN. However, due to the inconsistent quality of the included studies, this conclusion needs to be confirmed by more large-scale, high-quality clinical randomized controlled trials.

Capsules; angiotensin converting enzyme inhibitor; diabetic nephropathy; meta-analysis

R259.872；R2-05

A

1005-5304(2020)09-0103-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201911310

國家自然科學基金（81774273）

柳紅芳，E-mail：lhfdoctor@126.com

（2019-11-17）

（2020-01-01；編輯：季巍巍）