兒童紫癜性腎炎的免疫機制研究

竺琴 羅軍 向金波

摘要：紫癜性腎炎（HSPN）是繼發于過敏性紫癜（HSP）的腎臟疾病，大部分HSPN患兒預后良好，但少部分患兒可出現腎功能不全，甚至發展為終末期腎病，影響其生存質量。HSPN病因復雜，誘因可能有感染、藥物、食物過敏等，其確切發病機制至今尚未完全清楚，明確其發病機制對指導治療改善患兒預后有著重要意義。本文主要從體液免疫、細胞免疫等方面對紫癜性腎炎的免疫機制進行綜述，旨在進一步了解其發病機制，為該病的治療提供新的思路。

關鍵詞：過敏性紫癜;紫癜性腎炎;免疫機制

中圖分類號：R726.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.015

文章編號：1006-1959（2020）17-0050-04

Abstract：Purpuric nephritis （HSPN） is a kidney disease secondary to Henoch-Schonlein purpura （HSP）. Most children with HSPN have a good prognosis， but a small number of children may develop renal insufficiency and even develop end-stage renal disease， which affects their quality of life. The etiology of HSPN is complicated， and the triggers may include infections， drugs， food allergies， etc. The exact pathogenesis of HSPN has not yet been fully understood. It is important to guide treatment to improve the prognosis of children. This article mainly reviews the immune mechanism of purpuric nephritis from the aspects of humoral immunity and cellular immunity， aiming to further understand its pathogenesis and provide new ideas for the treatment of the disease.

Key words：Allergic purpura;Purpura nephritis;Immune mechanism

過敏性紫癜（allergic purpura，HSP）是一種急性小血管白細胞碎裂性血管炎，臨床主要表現為腹痛、關節痛、腎功能不全和以IgA 沉積為主的白細胞碎裂性血管炎。HSP好發于兒童，其病程是良性和自限性的，大約30%～50%的兒童和49%～83%的成人會從HSP進展為紫癜性腎炎（purpura nephritis，HSPN），主要表現為蛋白尿，血尿或腎功能不全。目前認為HSPN是慢性腎衰竭的一個主要原因，其中約有5%～15%的患者進展為慢性腎衰竭[1]。其具體機制可涉及體液免疫和細胞免疫紊亂，凝血與纖溶機制紊亂以及遺傳易感性等方面。本文將在以往的基礎上進一步對紫癜性腎炎的免疫機制進行綜述，旨在為治療該病提高參考。

1體液免疫

1.1 IgA ?IgA有2個亞類，分別是IgA1和IgA2，只有IgA1包含一個鉸鏈區（HR），該區有多達6種不同組成的O-連接聚糖，主要形式包括不含唾液酸的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、半乳糖（Gal）和唾液酸。當IgA1 蛋白的鉸鏈區中 O-連接聚糖位點上發生異常的糖基化，就不會與Gal相連接，而是與GalNAc相連，表現為半乳糖缺乏。IgA1異常糖基化最近被確定為IgANIgA腎病（IgAN）發病機理中最令人信服的機理之一。中川茂明等[1]通過質譜圖計算出在HSPN受體中6GalNAc-2Gal（表示6個GalNAc和2個Gal連接到1個鉸鏈區域）顯著高于健康供體。此外，與健康供體相比，HSPN中的Gal和Gal / GalNAc明顯降低。這些結果表明HSPN中GalNAc部分的半乳糖基化減少。半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgAl）增多可引起血清中IgA和IgG自身抗體生成，其中IgG可能會與Gd-IgAl形成免疫復合物，穿過腎小球的內皮窗孔并沉積于腎小球系膜，從而激活系膜細胞，導致巨噬細胞和淋巴細胞增殖，或者通過激活補體途徑，引發一系列炎癥反應，導致腎臟損傷。

1.2 IgE ?大量研究表明，HSPN血清IgE水平依次高于HSP患兒和健康兒童。IgE與Ⅰ型超敏反應和過敏性炎癥有關，Ig E抗體通過與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的高親和力IgE受體FcεRI結合而敏化，抗原介導的與FcεRI結合的Ig E的交聯可導致組胺、蛋白酶、細胞因子、趨化因子和脂質介體等各種效應分子的快速釋放，這些抗原分子有助于清除抗原，但也可能導致危及生命的過敏反應[2]。有實驗證明IgE可以使人皮膚組織中的肥大細胞致敏，引起靶細胞釋放血管活性物質，從而介導全身小血管炎，促進HSP的發病[3]。

2細胞免疫

2.1 Th1、Th2 ?HSPN患兒體內存在T淋巴細胞亞群紊亂及功能失調，研究顯示[4]，HSP和HSPN組患兒較健康供體Th2細胞明顯增多，而Th1細胞則明顯減少。Th1 細胞主要參與細胞內病原體的防御和細胞免疫，可生成干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-2等細胞因子，其中IFN-γ為Th1細胞亞群的標志性細胞因子。IFN-γ是一種多功能免疫調節細胞因子，在Th1型反應中起核心作用，這種反應可驅動細胞因子的表達，激活炎癥細胞。IFN-γ還可以作為重要的免疫調節劑，控制Th17細胞的發育和活性、中性粒細胞細胞趨化性以及增強Treg細胞活性[5]。IL-2能促進 T 細胞和自然殺傷（NK）細胞的增生，增強T細胞殺傷作用和NK 細胞活性。Th2細胞主要參與細胞外病原體的防御和體液免疫，可生成IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、ILIFN-γ-10、IL-13等炎性細胞因子[6]。IFN-γ可抑制CD4+T細胞向Th2分化，而高濃度的IL-4可抑制 CD4+T細胞向 Th1分化[7]。當Th1功能缺陷對Th2抑制作用解除，使Th2功能亢進，會增加過敏性疾病發生率。大量研究均顯示在HSPN患兒中表現為Th2細胞優勢活化，Th1/Th2比值明顯失衡，提示Th1/Th2失衡在HSPN發病中起到了重要作用。

2.2 Th17、Treg ?有研究[8]顯示HSPN急性期和緩解期患兒外周血中T輔助細胞17（Th17）比例明顯高于正常對照組，調節性T細胞（Treg）明顯低于正常對照組。Th17/Treg比值顯著增大。Th17是具有促炎作用的T細胞亞群，已被確定為自身免疫的主要誘導劑，其功能上調將會引起組織炎癥[9]。Treg細胞在維持組織穩態中起關鍵作用，是保護性的 T 細胞亞群。Treg細胞和Th17細胞的發育路徑是相互調節的。在炎性條件下，前Treg 細胞可以轉化為Th17細胞，從而通過表達IL-17來促進一些自身免疫性疾病的發生發展[10]。據報道Th17/Treg 細胞的失衡在炎癥反應、自身免疫性疾病和腫瘤中起著至關重要的作用[9]。有研究發現 Th17/Treg失衡可能參與蛋白尿的產生，與 HSPN 腎臟損害嚴重程度密切相關，影響HSPN的遠期預后。

2.3 Tfh細胞 ?濾泡輔助性T（Tfh）細胞最近被確認為是所有 CD4+T 細胞亞群里在輔助B細胞中起主要作用的一個。Tfh細胞通過其表面的特征性CXCR5表達，優先定位于富含CXCL13的B細胞卵泡，其中Tfh細胞通過CD40L，IL-4和/或IL-21的表達維持B細胞生發中心反應。Tfh細胞在調控初始B細胞向分泌Ig漿細胞分化、Ig 親和力成熟及類別轉換中起關鍵作用。Tfh細胞可能在誘導 HSPN 患兒 B 細胞分化成為分泌pIgA漿母細胞的過程中起著重要作用。有研究人員通過流式細胞術分析了TFH細胞的不同亞群的數目，HSPN患者外周血CD4+CXCR5+，CD4+CXCR5+ICOS+和CD4+CXCR5+PD-1+TFH細胞數量顯著高于健康對照組。有實驗結果顯示CD4+CXCR5+TFH細胞數量與腎小球濾過值負相關，CD4+CXCR5+ICOS+TFH細胞的數量與血清IgA和24小時尿蛋白水平正相關，這可能有助于HSPN的發展[11]。

2.4調節性B細胞 ?Breg細胞是癌癥、自身免疫性疾病和慢性病毒感染中免疫反應的關鍵調節因子。有實驗顯示HSP 組調節性B（Breg）細胞顯著低于正常健康對照組，Breg細胞表達調節性細胞因子白細胞介素10（IL-10）和轉化生長因子-β（TGF-β），可抑制效應T細胞介導的IFN-γ、TNF-α的分泌，促進Foxp3+Treg細胞的分化，也能抑制樹突狀細胞（DC）的功能[12]。IL-10是一種多功能調節性細胞因子，能夠抑制Th1和Th2樣細胞因子反應、多種免疫效應機制和炎癥或自身免疫性疾病的表達[13]。它可以下調IgE受體及其信號分子的表達，還可以誘導能產生終止抗體IgG4的基因表達。此外，IL-10還能夠調控 Th17/Treg 的免疫平衡參與HSP的發病，特別是 HSPN 的發生發展。

3炎性細胞因子

3.1腫瘤壞死因子-α（TNF-α） ?TNF-α是一種多功能炎癥細胞因子，即具有免疫防御功能，又可以作為重要介質參與機體的炎癥、損傷、甚至休克的發生。有研究發現，HSPN組患兒的血清TNF-α水平高于HSP組患兒[14]。在體外實驗中TNF-α可以顯著上調近端腎小管細胞中的Smurf2，而Smurf2的過表達可促進α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達并抑制E-鈣粘蛋白（E-cad）的表達。此外，TNF-α誘導的Smurf2表達通過Akt信號通路促進上皮-間質轉化（EMT）[15]，并可能促進腎臟間質纖維化的發病。TNF-α在內皮細胞活化中也起了重要作用，可引起凝血和微循環障礙，從而導致血管內皮細胞壞死。TNF-α 還可誘導血管內皮細胞生成 TGF-β，其中高濃度的TGF-β1 促進腎臟系膜細胞增生，誘導細胞外基質出現沉積，促進腎小球發生硬化，且可誘導纖維細胞產生增殖，導致腎組織出現纖維化[16]。臨床研究也證實 TGF-β1 可參與新月體形成、血管增生、免疫復合物沉積等系列腎臟病理改變，加劇腎病的惡化。

3.2白細胞介素6、10（IL-6、10） ?IL-6是具有促炎和抗炎特性的T細胞和巨噬細胞衍生蛋白，可以通過增加骨髓中急性期蛋白和嗜中性粒細胞的合成在誘導炎癥中起重要作用，同時還可以通過抑制TNF-α、IL-1，并激活IL-10來抑制炎癥[13]。有報告顯示，紫癜性腎炎組患者血清中 IL-6的表達較正常對照組和過敏性紫癜組明顯增高，IL-6 能夠誘導活化 B 細胞分泌 IgA 和IgE，促進循環免疫復合物形成并沉積于血管和腎小球系膜區，促進腎小球膜細胞增生，導致腎小球腎炎形成[17]。

3.3白細胞介素16、18（IL-16、18） ?IL-16是一種免疫調節趨化因子，在多種細胞中均可產生，而IL-18是一種促炎癥細胞因子，在獲得性免疫和先天性免疫中均起重要作用。秦艷妮等[18]研究指出，HSPN 患兒血清 IL-16、IL-18水平均上升，并隨著腎臟損傷程度的加重呈上升趨勢，可作為預測早期HSPN的參考指標。IL-16可趨化T細胞、單核細胞等在血管聚集引發炎癥反應，并可以上調IL-6、γ-干擾素等炎癥因子的表達，從而參與血管炎癥的發生和發展。此外，IL-16可刺激B細胞分泌IgA，形成IgA免疫復合物，沉積于毛細血管壁使其產生炎癥，沉積于腎小球系膜區的IgA免疫復合物會使系膜增生，從而導致腎臟損害。據報道，IL-18具有纖維化作用，尿路梗阻模型和醛固酮/鹽模型的研究已經證明IL-18水平和腎纖維化的單側的嚴重程度之間有直接關聯。有實驗數據表明，IL-18可以上調小鼠腎臟中的纖連蛋白、Ⅰ型膠原蛋白和α-SMA的表達，并加重腎臟纖維化。IL-18還可以通過調節炎癥細胞浸潤、炎癥細胞因子和趨化因子的表達以及骨髓來源的M2巨噬細胞向成纖維細胞的轉變，在誘導腎纖維化的發展中起重要作用[19]。

3.4白細胞介素17、21（IL-17、21） ?IL-17和IL-21均可由TH17產生，其中IL-17是Th17細胞產生的標志性細胞因子，而IL-21可以間接調節IL-17的水平參與免疫應答。大量研究顯示HSPN患兒體內IL-17和IL-21水平均顯著高于健康患兒。IL-17可以通過激活核轉錄因子κB（NF-κB）、MAP 激酶（MPKA）、和C/EBP級聯反應來上調促炎基因表達，從而擴大炎性反應，造成腎血管內皮細胞損傷，加重腎缺血，最終導致腎小球和腎小管損害[20]。IL-21通過與其受體IL-21R結合，可以通過JAK/STAT、MAPK和PI3K途徑調控T細胞和B細胞的產生和極化，并對Th細胞、漿細胞和生發中心細胞的功能產生影響。IL-21和IL-6可誘導Tfh細胞分化，而IL-21缺乏則導致Tfh極化降低，降低Bcl-6表達。IL-21通過間接誘導Th17細胞增殖、調節其功能和調節Th17細胞產生IL-17參與免疫應答。IL21增強CD4+T細胞抵抗Treg細胞的抑制能力，通過STAT3和STAT5依賴性的方式降低T細胞中IL-2的產生，間接地降低Treg細胞的絕對數量和分化。過量的IL-21通過抑制Treg細胞的產生和發展，增強CD4+T細胞對Treg細胞的耐受性，從而阻斷Treg細胞對免疫耐受和保護的作用[21]。

3.5白細胞介素29（IL-29） ?IL-29是一種多功能炎性細胞因子，可以引發和擴大炎性反應，屬于干擾素（IFN）λ家族，具有多種免疫調節活性，如抗病毒、抗增殖和抗腫瘤特性，參與調節 T 輔助細胞Th1/Th2反應，調控巨噬細胞、B 細胞和漿細胞樣樹突狀細胞的功能，IL-29在 HSP 發病中扮演著重要的角色，其機制可能是IL-29水平的增加，激活 NF‐κB信號通路，并進一步誘導 Th2過度活化及細胞因子過度釋放，嚴重時誘發HSP[22]。相關報道表明，HSP 急性期患兒外周血單個核細胞中IL-29mRNA 水平顯著高于對照組，這說明IL-29與HSP的發病關系密切，同時也提示HSP患者IL‐29在轉錄水平已經發生改變。

3.6白細胞介素33（IL-33） ?IL-33在多種自身免疫性疾病中高度分泌，在腸道內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞中均有表達。有研究者觀察到HSPN患兒血清中IL-33的表達升高，且與病理類型有關，病理等級越高，血清中的IL-33濃度越高IL-33可以誘導DC成熟，而IL-33成熟的DC（IL-33-matDCs）可以抑制CD4+T細胞向Treg細胞分化。有實驗表明，在Treg細胞極化條件下，IL-33-matDCs以IL-33劑量依賴性方式中斷Treg的分化。IL-33觸發DC細胞分泌IL1β和IL-6，以及DC細胞的成熟，從而導致從原始CD4+T細胞誘導Th17細胞分化。IL-33-matDC還可以通過IL-6信號傳導將穩定的Treg細胞轉化為Th17 細胞，而其對不穩定的Treg細胞幾乎沒有影響[10]。IL-33 可以刺激肥大細胞，誘導細胞脫顆粒，促進細胞成熟，同時引起 IL-1等輔助蛋白與 ST2 相結合，激活髓樣分化因子，通過轉錄作用調節機體內多種炎性因子的形成[23]。

4總結

總之，體液免疫和細胞免疫紊亂在介導血管炎性反應、引起凝血和微循環障礙、促進腎臟系膜細胞增生、腎小球新月體形成以及腎組織纖維化和腎小球硬化中起著重要作用，可影響HSPN患者的遠期預后。但其具體免疫機制目前尚不完全清楚，仍需進一步探究以指導HSPN患兒的治療及改善其預后。

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收稿日期：2020-06-07;修回日期：2020-06-16

編輯/成森