西格列汀對胰島素抵抗的2型糖尿病患者HOMA-IR影響的真實世界研究

葉堯瑤 曹琴 阮泓寅

摘要：目的 ?觀察臨床實踐中西格列汀單一或聯合治療對存在胰島素抵抗的2型糖尿病（T2DM）穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的影響。方法 ?選取2018年3月～2019年10月在合肥市第八人民醫院就診的T2DM患者99例，采用隨機數字表法分為A組（51例）和B組（48例）。A組采用西格列汀單一或聯合其他口服降糖藥或甘精胰島素治療，B組采用非西格列汀治療，比較兩組治療前后的HOMA-IR、HbA1c、體重、血脂、HbA1c≤7%達標率、胰島素使用率及低血糖事件發生率。結果 ?兩組治療前后HbA1c、甘油三脂比較，差異有統計學意義（P<0.05）;A組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異有統計學意義（P≤0.05），B組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異無統計學意義（P≥0.05）;組間比較顯示：治療后兩組HbA1C和體重比較，差異無統計學意義（P≥0.05），但A組HbA1c和體重的下降幅度優于B組;治療后兩組甘油三酯和HOMA-IR比較，差異有統計學意義（P≤0.05）。相關分析顯示，HOMA-IR改善與體重下降和甘油三酯下降呈正相關（r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030），與HbA1c的下降無相關性（r=0.061，P=0.671）。結論 ?西格列汀可改善胰島素抵抗的T2MD患者的HOMA-IR，這種作用與體重的下降和甘油三酯改善有關，與HbA1c的下降無關。

關鍵詞：西格列汀;HOMA-IR;2型糖尿病

中圖分類號：：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.025

文章編號：1006-1959（2020）17-0089-04

Abstract：Objective ?To observe the effect of sitagliptin single or combined treatment in clinical practice on the insulin resistance index （HOMA-IR） of type 2 diabetes （T2DM） homeostasis model with insulin resistance.Methods ?A total of 99 patients with T2DM who were treated at Hefei Eighth People's Hospital from March 2018 to October 2019 were selected and divided into group A （51 cases） and group B （48 cases） by random number table. Group A was treated with sitagliptin alone or in combination with other oral hypoglycemic drugs or insulin glargine， and group B was treated with non-sitagliptin. The HOMA-IR， HbA1c， body weight， blood lipids，HbA1c≤7% compliance rate， insulin usage rate and incidence of hypoglycemia events.Results ?The comparison of HbA1c and triglycerides before and after treatment between the two groups was statistically significant （P<0.05）; the differences in body weight and HOMA-IR before and after treatment in group A were statistically significant （P≤0.05）.There was no statistically significant difference in body weight and HOMA-IR of group B before and after treatment （P≥0.05）; comparison between groups showed that there was no significant difference in HbA1C and body weight between the two groups after treatment （P≥0.05）， but group A the reduction of HbA1c and body weight was better than that of group B; after treatment， the difference in triglyceride and HOMA-IR between the two groups was statistically significant （P≤0.05）. Correlation analysis showed that HOMA-IR improvement was positively correlated with weight loss and triglyceride reduction （r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030）， no correlated with HbA1c reduction（r=0.061，P=0.671）.Conclusion ?Sitagliptin could improve HOMA-IR in patients with insulin resistance and T2MD. This effect was related to weight loss and triglyceride improvement， was not related to the decrease of HbA1c.

Key words：Sitagliptin;HOMA-IR;Type 2 diabetes

西格列汀是一種二肽基肽酶4（DDP-IV）抑制劑，上市已十余年，安全性和耐受性已得到廣泛地認證[1]，其降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和血糖的作用得到肯定。胰島素抵抗和β細胞衰退是2型糖尿病（T2DM）病理基礎。研究顯示[2]，新發2型糖尿病患者使用西格列汀治療后可改善胰島素抵抗。真實世界為了血糖控制達標患者常多種降糖藥或抗高血糖的藥物聯合應用，病情的復雜化和治療方案的多樣化與隨機對照試驗中患者變化因素可控性存在較大差異。本研究從臨床實際應用角度探討西格列汀對存在胰島素抵抗的T2DM患者HOMA-IR的影響，旨在為該病的臨床治療提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2018年3月～2019年10月在合肥市第八人民醫院內分泌科就診的T2DM患者99例為研究對象。納入標準：血糖控制未達標（HbA1c>7%），穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）≥2.70;排除標準：①糖尿病酮癥、急慢性胰腺炎病史;②合并中重度腎功能不全[肌酐清除率（CrCl）<45 ml/dl]或肝功能不全（CTP評分≥10分）;③紐約心功能IV級、妊娠[3];④惡性腫瘤患者。采用隨機數字表法分為A組（西格列汀治療組）51例和B組（非西格列汀治療的對照組）48例。

1.2方法 ?所有入選患者均住院進行糖尿病教育、測量體重（kg），根據《中國成人血脂防治指南-2016修訂版》調整他汀類藥物;甘油三脂（TG）≥5.00 mmol/L時短期聯用貝特類藥物使TG<5.00 mmol/L，然后指導患者進行生活方式干預。所有患者均行胰島素強化治療（甘精胰島素+門冬胰島素）1～2周，當指尖空腹血糖（FBS）≤6.00 mmol/L和餐后2h血糖（PG 2h）≤10.00 mmol/L持續3 d，停止強化并測定患者血漿FBS和空腹胰島素（FINS）水平，計算HOMA-IR（FBS×FINS/22.50 mU/L×mmol/L）。根據《2018年ADA/EASD2型糖尿病治療共識》提供的T2DM治療路徑，兩組均改為口服降糖藥物。A組應用西格列汀單一或聯合其他類型降糖藥物（雙胍類、α糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、磺脲類或非磺脲類胰島素促泌劑）治療，B組應用除西格列汀之外的其他類型降糖藥物單一或聯合治療，使FBS≤7.00 mmol/L，PG 2h≤10.00 mmol/L。所有入組患者均在門診隨訪12個月。隨訪期間患者自我血糖檢測，每3個月我院門診檢測1次HbA1c，根據自我檢測的血糖記錄和HbA1c調整口服藥物的劑量和種類，盡可能使HbA1c<7%。9個月后兩組中HbA1c仍≥9%的患者，加用甘精胰島素治療。第12個月在門診再次行FBS、FINS、大生化檢測、HbA1c測定，測量體重。隨訪期間根據患者自我檢測記錄和自我病史匯報結果判斷低血糖事件。

1.3觀察指標 ?比較兩組治療前后的HOMA-IR、HbA1c、體重、血脂、HbA1c達標率（≤7.0%）、胰島素使用率及低血糖事件發生率。低血糖判斷標準：輕度：血糖≤3.90 mmol/L，無低血糖癥狀;中度：血糖≤3.90 mmol/L有低血糖癥狀未經處理或自我處理后消失;重度：血糖≤2.80 mmol/L，或需要他人幫組的低血糖。

1.4統計學方法 ?所有數據均使用IBM-SPSS 14.0版本統計軟件進行分析處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采取單因素方差分析，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數資料以（%）表示，采用？字2檢驗。相關分析應用Spearman檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組隨訪情況比較 ?最初入選患者分別為60例，A組失訪5例，1例因腎功能惡化（CrCl）<45 ml/dl退出，1例因急腹癥、血淀粉酶升高疑為急性胰腺炎退出，2例因心機梗死退出，最終完成觀察患者51例;B組失訪3例，3例因腎功能惡化退出，2例因腦卒中退出，3例因紐約心功能分級Ⅳ級退出，1例因心肌梗死退出，最終完成觀察患者48例。

2.2兩組一般資料及治療情況比較 ?兩組年齡、性別、病程、CrCl、合并癥和治療后HbA1c達標率、低血糖事件及不良事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組的單藥治療率、非胰島素促泌劑和胰島素促泌劑使用率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組需要胰島素治療率高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3兩組治療前后血液指標及體重比較

2.3.1組內比較 ?兩組治療前后HbA1c、甘油三酯比較，差異有統計學意義（P<0.05）;A組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異有統計學意義（P<0.05），B組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療前后總膽固醇、低密度脂蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3.2組間比較 ?治療前兩組HbA1c、體重、HOMA-IR、血脂譜比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后兩組HbA1c、體重、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）比較，差異無統計學意義（P>0.05），兩組TG、HOMA-R比較，差異有統計學意義，見表2;治療后A組HbA1c下降了（-3.11±2.07）%，B組下降了（-2.32±1.46）%，兩組比較，差異有統計學意義（P=0.031），見圖1;A組體重下降（-2.91±3.75）kg，B組體重下降（0.38±4.06）kg，差異有統計學意義（P=0.000），見圖2。

2.4 HOMA-IR與體重及TG的相關分析 ?HOMA-IR改善與體重下降和TG下降呈正相關性（r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030），與HbA1c的下降無相關性（r=0.061，P=0.671）。

3討論

“糖毒性”是指高血糖狀態下胰島β細胞去分化和凋亡增加，從而影響β細胞功能，導致血糖進一步惡化的一種惡性循環。本研究在入組之前應用速效人胰島素類似物聯合甘精胰島素對血糖未達標患者進行為期1～2周的強化治療，旨在盡可能地降低“糖毒性”的影響。外源胰島素與內源性胰島素具有相同的免疫原性，影響實驗室檢測結果從而影響穩態模型的評估。本研究中應用速效胰島素控制餐后血糖，因其半衰期短（4～6 h）經5個半衰期后血藥濃度基本清除，盡可能減少對實驗室產生影響。甘精胰島素雖然半衰期長，但有研究報道其并不影響胰島素的實驗室檢測結果[4]。本研究中選擇門冬胰島素類似物和甘精胰島素類似物旨在盡可能地避免外源性胰島素對穩態模型的影響。

本研究中兩組經過藥物治療1年后HbA1c達標率（≤7.0%）相似，分別為80.41%和75.00%，高于國內外的文獻報道[5]。其可能原因為一方面本研究納入的研究對象均為胰島素抵抗患者，不同作用機制的藥物聯合應用可改善其胰島素抵抗和胰島素相對分泌不足的缺陷，從病理生理機制上糾正了糖的代謝異常;另一方面在治療過程中強化教育督導和自我血糖監測，這兩種措施均有助于患者血糖控制達標。

正常人群中腸促胰島素效應占胰島素分泌總量的70%左右，其中90%源自胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素樣肽（GIP）的生物作用。2型糖尿病這一效應明顯減弱或喪失[6]。西格列汀通過抑制DDP-IV酶對GLP-1的降解，使血液循環中GLP-1濃度升高，改善2型糖尿病患者的腸促胰島素效應。觀察結束時兩組HbA1c達標率和HbA1c濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05），但A組的HbA1c下降幅度高于B組，提示西格列汀與不同作用機制的藥物聯用進一步優化患者的血糖控制。

“雙激素模型”理論認為胰島素的作用和分泌缺陷、胰高血糖素不當分泌是T2DM血糖升高兩個主要原因，胰高血糖素對餐后和空腹血糖貢獻率為50%。GLP-1生理作用除促進胰島β細胞分泌胰島素外，還直接抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素[7]，另外GLP-1通過促進胰島D細胞分泌生長抑素間接抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素。GLP-1的這種抑制作用僅在血糖超出正常空腹水平時明顯，血糖濃度低于正常空腹水平時抑制作用消失。研究發現[8]，DDP-IV抑制劑還通過促進腸內其他物質的釋放間接抑制胰高血糖素分泌（如GIP）糖化血紅蛋白濃度取決于血糖的平均值和血糖波動兩方面情況。本研究中兩組治療后HbA1c比較，差異無統計學意義（P>0.05），但西格列汀治療的患者總低血糖發生次數和中度低血糖發生次數低于對照組，差異無統計學意義（P>0.05），且糖化血紅蛋白下降幅度高于對照組，提示西格列汀治療組患者血糖波動幅度相對較小，這一結果可能的解釋是與上述機制有關。

肥胖是胰島素抵抗的獨立因素之一。空腹高胰高血糖素與肥胖緊密相關（肝臟-a細胞軸），是胰島素抵抗患者空腹血糖難以控制的主要原因[6]，有文獻報道認為胰高血糖素與HOMA-IR呈正性相關[9]。西格列汀對胰高血糖素的抑制作用是其降低空腹血糖的主要機制[10]，因此，理論上西格列汀可改善HOMA-IR。本研究中與對照組和治療前比較，西格列汀治療后患者HOMA-IR得到明顯改善。西格列汀對體重的影響報道不一，多數研究認為是中性，本研究相關分析顯示HOMA-IR改善與體重下降呈正相關。治療后兩組體重比較，差異無統計學意義（P>0.05），但西格列汀治療的患者體重下降幅度高于對照組，可能與兩組所聯合應用的藥物類別差異有關。長期胰島素治療可使體重增加，本研究中對照組胰島素使用率高于西格列汀治療組，提示西格列汀與非胰島素聯合應用能有效減輕體重。“脂毒性”理論認為循環中游離脂肪酸濃度增高是胰島素抵抗的另一重要因素。脂肪組織在釋放游離脂肪酸的同時釋放甘油三脂，故血漿中甘油三酯水平可反應游離脂肪酸酸的濃度，是間接放映HOMA-IR指標之一。動物實驗顯示西格列汀明顯改善肥胖大鼠HOMA-IR和甘油三脂水平[11]。本研究中兩者治療后甘油三酯均有明顯改善，但西格列汀治療的患者甘油三酯下降水平明顯高于對照組，且相關分析顯示HOMA-IR改善與甘油三酯下降呈正相關。

綜上所述，西格列汀可改善胰島素抵抗患者的HOMA-IR，這一效應可能與患者體重的下降和甘油三酯的改善有關。

參考文獻：

[1]Scott LJ.Sitagliptin：A Review in Type 2 Diabetes[J].Drugs，2017，77（2）：209-224.

[2]周焰，韓亮.磷酸西格列汀聯合二甲雙胍治療初發型2型糖尿病患者的療效[J].安徽醫學，2017，38（4）：476-478.

[3]邢小燕，楊文英，楊兆軍.胰島素抵抗指數在不同糖耐量人群中診斷代謝綜合征的作用[J].中華糖尿病雜志，2004，12（3）：182-186.

[4]盧英，雍永宏，丁嬌，等.皮下注射甘精胰島素對初次診斷的2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島素測定的影響[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2011，31（6）：864-866.

[5]朱大龍，起家軍，蘇青，等.中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識[J].中華糖尿病雜志，2020（1）：1-12.

[6]Knop FK.EJE PRIZE 2018： A gut feeling about glucagon[J].Eur J Endocrinol，2018，178（6）：R267-R280.

[7]蔡春沉，賈紅衛，李艷霞，等.二肽基肽酶4抑制劑西格列汀對胰島基質細胞衍生因子1α降解及胰島β細胞再生的影響[J].中國糖尿病雜志，2017，25（5）：458-461.

[8]Gromada J，Chabosseau P，Rutter GA.The α-cell in diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol， 2018;14（12）：694-704.

[9]張甜，蘇悅，孫麗榮，等.不同體質指數2型糖尿病患者胰高血糖素水平的變化研究[J].中國全科醫學，2015，26（18）：3158-3161.

[10]Ba J，Han P，Yuan G，et al.Randomized trial assessing the safety and efficacy of sitagliptin in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on sulfonylurea alone or combined with metformin[J].J Diabetes，2017，9（7）：667-676.

[11]夏莉，胡紅琳，戚仁娟，等.西格列汀對肥胖大鼠血清內臟脂肪素水平的影響研究[J].安徽醫學，2016，37（3）：262-265.

收稿日期：2020-06-21;修回日期：2020-08-11

編輯/肖婷婷