炎癥性腸病（IBD）中腸道微生物基因組學和代謝組學研究進展

魯佩璇　吳亮

摘 要：腸道內微生物種群與炎癥性腸病發生和治療效果關系密切。腸道中的粘附于上皮細胞表面的細菌可以調控宿主T淋巴細胞，并影響機體免疫功能。此外，腸道微生物的某些發酵產物如短鏈脂肪酸和鞘磷脂等產物也可以發揮調控宿主免疫力的功能。近年來，隨著宏基因組學技術和和微生物代謝組學技術的發展，使得我們有可能深入研究腸道微生物在IBD中所扮演的角色，為臨床治療IBD疾病提供理論支持。

腸道微生物在人類健康中扮演重要的色，可以影響宿主各種免疫細胞的分化成熟以及固有層淋巴細胞的應答，抵抗腸道中病原微生物的定植等。而腸道微生物種群的變化可能會影響腸道黏膜細胞神經遞質合成，并直接影響腸道內環境的穩態和黏膜免疫屏障功能，以及先天和適應性免疫應答。大量研究發現，腸道微生物可以通過其代謝產物影響多種疾病，包括IBD、動脈粥樣硬化、哮喘和1型糖尿病等，但目前大部分疾病與腸道微生物之間的關系仍未完全明晰。

IBD包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），是目前研究最多的一種與腸道微生物相關的疾病。現已發現IBD疾病的代謝中至少有200個與免疫學通路有關的關鍵檢查點，包括天然的免疫、免疫應答和自噬。自上世紀50年代開始，IBD西方國家中的發病率急劇升高，90年代后IBD的發病率已經趨于穩定，但整個病人數量仍很高，在西方國家的發病率高于0.3%。此外，逐漸西方化和城市化的新近工業化國家的IBD發病率也在逐年提高。這表明IBD的發生除與宿主遺傳基因相關外還有個人生活習慣密切相關。環境和腸道微生物能夠調控宿主免疫應答并直接影響IBD的發生和發展。患者個人體重指數、血糖水平、高密度脂蛋白以及膽固醇等對腸道微生物種群的塑造也發揮著不可忽略的作用。

其他影響IBD疾病發展的特定因素包括吸煙、飲食、藥物治療、生物鐘和壓力。尤其是兒童時期長期使用抗生素會顯著增加IBD的發病率。并且上述影響因素與CD和UC的關系并不相同，表明IBD的發病機制我們并未完全了解。除此以外，腸道微生物的變化也影響著IBD的易感性。童年時期的生活環境過于潔凈，或經常使用抗生素會造成與微生物接觸的缺失，直接影響到免疫系統的發育和成熟，即衛生假說理論。研究表明將無菌條件下生長的小鼠糞便移植入正常生長的健康小鼠腸道內，可導致小鼠結腸炎癥狀。進一步證實腸道菌群可以影響IBD的發生和發展。

目前認為IBD發生的本質是由于基因易感宿主對其腸道中共生菌作出的異常免疫應答而導致宿主微生態失衡所引起的。腸道菌和宿主的共生關系是以腸黏膜屏障為基礎的，該屏障是由腸上皮細胞之間緊密連接組成的一種含有微生物的物理屏障。另外腸道微生物分泌的各種抗菌肽，以及腸黏膜組織中潘氏細胞分泌的防御素、杯狀細胞和其他的上皮細胞維持的抵御病原微生物入侵的化學屏障同樣發揮重要作用。上述物質的中，由腸道黏膜上皮細胞分泌的sIgA對于維持腸道微生態的穩態具有決定性作用。sIgA與各類病原微生物具有高親和力，可以通過與樹突細胞上的C-型凝集素受體SIGNR1結合迅速調節抗炎反應，并進一步激活Treg細胞來誘導免疫耐受以免發生免疫過激反應，因此sIgA抗體在自身免疫性疾病和各種炎癥性疾病中扮演重要角色，可以有效地防止正常組織免疫損傷的發生。

此外，腸道菌群的某些代謝產物也可以影響IBD的發生和發展。腸道菌群的代謝產物短鏈脂肪酸（SCFAs）是一種重要免疫調控物，可以調控Treg細胞活化并促進腸道黏膜杯狀細胞分泌黏液以維持屏障功能。SCFAs通過黏膜上皮細胞中G蛋白偶聯受體啟動細胞各種趨化因子和細胞因子分泌。由消化鏈球菌屬和腸道共生的產芽孢梭狀芽孢桿菌分泌的吲哚丙烯酸（IA），IA可以減輕腸道黏膜的炎癥反應。通過對IBD患者腸道菌群宏基因組分析發現，與IA生物合成相關基因出現明顯減少，這可能是導致了腸道微生態功能紊亂，色氨酸生成量減少，SCFA合成水平降低，最終導致黏膜屏障損傷，引起IBD的不良反應。

目前關于宿主-微生物之間的調節機制尚不完全明晰。許多大樣本多中心的關于IBD發病機制以及與腸道微生物的研究相繼展開。IBD是一種涉及宿主、微生物和環境因素的復雜疾病。采用多學科方法，將遺傳危險因素、微生物和微生物代謝物與改變的免疫反應和上皮細胞功能聯系起來，對于充分了解疾病中宿主微生物群相互作用的潛在機制至關重要。

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