阿加曲班聯合阿司匹林治療急性輕型卒中臨床研究

黃四春 張忠勝（清遠市人民醫院 清遠 518000）

輕微卒中是一種常見病，對人們的生活質量影響較小。對輕型的卒中（TIA）患者來說，在90 d以內，再發生卒中的風險是10%～20%左右，有一半以上的患者在48 h可再發卒中事件。我國學者實施的CHANCE[1-3]，在對輕型卒中、暫時性腦缺血發作治療中，對比阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林的安全性和療效，得出阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗血小板治療在急性輕型缺血性卒中（TIA）中的優勢。最近針對CHANCE研究的亞組分析[4]顯示，梗塞灶模式不同對雙抗治療的獲益是不同的，多發腦梗塞較單發腦梗塞相比，前者獲益更大；單發梗塞灶患者獲益較小。

凝血酶抑制劑阿加曲班，選擇性抑制游離和血栓相關性凝血酶。其單獨或者與阿司匹林聯合治療急性腦梗塞的安全性已經得到證明，然而臨床獲益仍然存在爭議[5-7]。

基于上述雙抗治療對輕型卒中的優勢，及阿加曲班聯合阿司匹林對腦梗塞的安全性和可能的優點，本次研究開展了臨床開放、隨機試驗，通過比較氯吡格雷+阿司匹林和阿加曲班+阿司匹林，對于急性非大腦中動脈狹窄的單發豆紋動脈梗塞療效及安全性評價，為個體化治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：連續納入2015年7月—2016年6月在清遠市人民醫院神經內科住院的急性非大腦中動脈狹窄的單發豆紋動脈梗塞患者120例。納入標準：①診斷為TIA以及急性腦梗死（滿足發病24h內入院，MRI檢查DWI成像提示大腦中動脈供血區單發急性梗塞灶，NIHSS評分0～4分），MRA提示梗塞灶的供血大腦中動脈不存在狹窄；②住院期間發生神經功能惡化，即NIHSS評分增加2分或者更多，排除肺部感染、電解質紊亂等非腦血管原因。排除標準：①具有明確的栓塞源（比如房顫、最近心肌梗塞、擴張型心肌病、心臟瓣膜病、感染性心內膜炎以及梗塞灶同側頸內動脈狹窄等）；②非動脈粥樣硬化性的血管病變（比如夾層、動脈炎和煙霧病）。采用隨機數表法隨機分為治療組（n=60）和對照組（n=60），簽署知情同意書。

1.2 治療方法：將2010年的中國急性缺血性腦卒中診治指南作為依據，對兩組均進行降脂、改善循環等治療，針對性處理糖尿病、高血壓等癥狀，對血糖、血壓合理控制，并引導合理進行康復訓練。兩組在此基礎上行不同方法治療。治療組（阿加曲班+阿司匹林組）：給予阿加曲班（天津藥物研究院藥業有限責任公司），60 mg/d，適當加入生理鹽水進行稀釋，持續泵入24 h，持續48 h；在48 h之后，每天早上、晚上各1次，10 mg/次，適當加入生理鹽水稀釋3 h泵入，共持續5 d；完成抗凝之后，給予75 mg的硫酸氫氯吡格雷+100 mg阿司匹林腸溶片，給藥方式：口服，1次/d，一直到出院（在21 d之后改為單一使用氯吡格雷進行治療）。對照組（阿司匹林+氯吡格雷組）：首劑用100 mg阿司匹林、300 mg硫酸氫氯吡格雷，給藥方式：口服，第二天給予75 mg的硫酸氫氯吡格雷+100 mg阿司匹林腸溶片，給藥方式：口服，1次/d，繼續治療到出院（21 d后改成單一使用氯吡格雷進行治療）。

1.3 療效評價：治療前和治療10 d后使用NIHSS對神經功能缺損程度進行評定，治療1個月使用改良Rankin（mRS）評分，對短期內神經功能改善情況進行評定。

1.4 安全性評價：入院24 h內完善MRI檢查，2 h內完善凝血系列、血尿便常規、肝功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、腎功能等檢查（在對治療組監測時，應根據說明書定時對凝血進行監測），在治療7 d后使用顱腦影像學頭顱CT復查，并對以上指標進行復查，重點關注顱內是否發生消化道、顱內等部位出血。整個治療過程中出現頭痛或者神經系統體征較前變化，隨時復查MR或者CT；統計在治療期間出現的不良反應情況。

1.5 統計學方法：采用SPSS19.0軟件分析處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，行 t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較基線資料：本次共納入120例，納入時間為2015年7月—2016年6月，整個過程中完成治療113例，阿加曲班聯合阿司匹林組56例，氯吡格雷聯合阿司匹林組57例。兩組基線資料均衡，差異小，P>0.05，存在可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 統計有效性

2.2.1 AIS（急性腦梗死）治療前后情況：統計兩組治療前的NIHSS評分，治療組（1.84±1.08）分，對照組（1.87±1.06）分，兩組之間無顯著差異（P>0.05）；治療10 d時，兩者相比，NIHSS評分仍然無顯著差異（P＞0.05）。見表2。1個月后兩組mRS評分比較，差異具有統計學意義。見表3。

表2 兩組治療前和治療10 d后NISHSS評分比較（±s，分）

表2 兩組治療前和治療10 d后NISHSS評分比較（±s，分）

組別 10 d時NIHSS評分治療組對照組tP 2.3±0.95 3.20±1.75 3.501 0.001

表3 1個月后兩組mRS評分比較（±s，分）

表3 1個月后兩組mRS評分比較（±s，分）

組別 1個月時mRS評分治療組對照組tP 1.3±1.16 1.9±1.66 2.295 0.024

2.2.2 安全性分析：兩組治療前，經心電圖等檢查得出，沒有見到房顫改變，經顱腦影像學檢查得出將出血排除，并進行肝功能、血尿、便常規化驗沒有見到異常，在治療10 d后，對以上指標進行復查，兩組均無明顯變化，復查顱腦CT或MRI未見明顯出血改變。兩組均有1例入院當日出現消化道出血，經過停用抗血小板、抗凝藥物，啟用止酸護胃等治療，病情得到控制。

3 討論

早在1997年，日本學者針對阿加曲班治療急性腦梗塞的療效進行多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，初步證實阿加曲班治療效果[5]。

2016年有回顧性觀察研究[6]使用日本的診斷程序組合數據庫，納入2010年7月1日—2012年3月31日共計2289例住院患者。研究顯示：阿加曲班是安全的，但是對急性腦梗塞的早期結局沒有額外獲益。2018年我國學者進行研究[7]，回顧性分析2013年—2015年天津協和醫療中心的1485例急性腦梗塞患者。該研究顯示，兩組均沒有發生癥狀性顱內出血；亞組分析顯示：對輕型卒中阿加曲班聯合阿司匹林的療效可能低于高劑量阿司匹林。

與以上研究類似，本研究證實阿加曲班聯合阿司匹林治療急性腦梗塞是安全的，不增加腦出血等事件；與既往研究結論不同的是，本研究顯示，輕型卒中治療，阿司匹林聯合阿加曲班的效果優于阿司匹林聯合氯吡格雷。我們的研究能得出與以前研究不同的結論，分析認為可能由于病例選擇的不同，比如上述天津協和醫療中心的研究[6]，雖然針對急性輕型卒中，但是急性腦梗塞的分型（大動脈粥樣硬化型、穿支型等）并沒有應用到數據分析中。

本研究結果提示，阿司匹林聯合阿加曲班治療急性非大腦中動脈狹窄的單發豆紋動脈梗塞效果，優于阿司匹林聯合氯吡格雷。由于本研究樣本含量較少，而且是亞組分析，結論尚需更大規模的前瞻性研究證實。