培美曲塞與順鉑聯合治療晚期肺腺癌的效果及對不良反應程度的影響

劉永新（廣東省茂名農墾醫院腫瘤科 茂名 525200）

肺腺癌早期診斷困難，大部分患者就診時已處于晚期，目前系統性治療以含鉑雙藥化療為主[1]。培美曲塞是多靶點抗葉酸代謝類低毒高效抗腫瘤藥物[2]，目前許多研究關注臨床療效，對其化療的不良反應評估不全面[3]，存在一定的局限性，對臨床實踐的指導存在不足。本研究收集本院于2015年2月—2016年5月收治的采用聯合培美曲塞或多西他賽化療的56例晚期肺腺癌患者，全面評價臨床療效和不良反應情況，為臨床提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年2月—2016年5月本院收治的56例晚期肺腺癌患者作為研究對象，隨機分為治療組和對照組，各28例。治療組男性17例，女性11例；平均年齡（62.45±6.21）歲；TNM分期：Ⅲ期21例、Ⅳ期7例。對照組男性18例，女性10例；平均年齡（63.24±6.53）歲；TNM分期：Ⅲ期22例、Ⅳ期6例。兩組一般資料無顯著差異（P＞0.05），本研究經倫理委員會批準。

1.2 入組排除標準：入組標準：①符合《中國原發性肺癌診療規范》[4]中晚期肺腺癌的診斷標準；②簽署知情同意書，接受治療方案；③有固定監護人，可以配合完成長時間隨訪。排除標準：①其他癌癥肺部轉移；②身體虛弱無法接受進一步治療。

1.3 治療方法：對照組使用多西他賽（上海創諾制藥，國藥準字H20113165，0.5 mL：20 mg）聯合順鉑（江蘇豪森藥業，國藥準字H20040812，2 mL：10 mg）進行化療。化療前 1 d、當天和后 1 d，口服地塞米松（福州海王福藥制藥，國藥準字H35021170，0.75 mg/片），3片bid.po.。化療按75 mg/m2靜脈滴注多西他賽和順鉑。觀察組使用培美曲塞（揚子江藥業，國藥準字H20143380，0.5 g）聯合順鉑進行化療。化療前1周肌注維生素B12，此外化療中每3個治療周期注射1次，每次1 mg。同時口服葉酸0.4 mg/d，持續到培美曲塞末次給藥后3周。化療前1 d、當天和后1 d，予口服地塞米松，3片bid.po.。化療按500 mg/m2靜脈滴注培美曲塞，75 mg/m2靜脈滴注順鉑。治療3周為1個治療周期，連續3個周期。

1.4 觀察指標：根據世界衛生組織實體瘤近期療效評定標準判斷治療效果，治療有效率＝（完全緩解＋部分緩解）/總例數×100%，疾病控制率＝（完全緩解＋部分緩解＋穩定）/總例數×100%。不良反應評價參考美國《常見不良事件評價標準4.0》[5]。對化療后患者進行長期電話隨訪，每月1次記錄生存情況。

2 結果

2.1 兩組化療后有效率：治療組有效率為28.57%，對照組為25.00%（P=0.663），治療組控制率為82.14%，對照組為78.57%（P=0.645）。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組生存分析結果：治療組中位生存時間為10個月（95% C.I.=8.717～11.283），對照組中位生存時間為 7個月（95% C.I.=4.778～9.222），logrank檢驗表明兩組差異無統計學意義（χ2=1.88，P=0.17）。兩組累計生存函數見圖1。

2.3 兩組化療后不良反應：治療組總不良反應發生率為96.43%，對照組為92.85%（P＞0.05）。治療組出現口腔炎、皮膚干燥以及血色素減少的顯著少于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組各主要不良反應情況比較[n（%）]

3 討論

肺癌是全球病死率較高的腫瘤之一，腺癌占比較多[6]。晚期肺腺癌不宜手術，治療多采用含鉑雙藥進行化療。化療的毒副作用是其治療過程中需要關注的重點，它被認為存在一定的免疫抑制[7]、消化道反應、骨髓抑制[8]。培美曲塞是多靶點抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，被認為毒性較低[9]。目前關于順鉑聯合培美曲塞治療肺腺癌的報道多關注臨床效果，對不良反應的研究并不全面，對臨床實踐無法提供充分的支撐。本研究全面評價臨床療效和不良反應，以期為臨床實踐增加更充分的支持。

郭芮菲等[2]研究提示培美曲塞聯合奈達鉑、順鉑或卡鉑治療肺腺癌療效相近，張寧等[3]的報道表明培美曲塞聯合順鉑治療晚期肺腺癌效果和生存率與多西他賽聯合順鉑一致，與已有研究相似，本研究發現順鉑聯合培美曲塞或多西他賽治療晚期肺腺癌均有良好的療效，短期療效和長期隨訪生存情況均無顯著差異。

《常見不良事件評價標準》是由美國衛生及公共服務部國家癌癥研究所用來描述常見不良反應的，權威全面，常被用來評價各類腫瘤臨床研究不良事件，相對于其他研究對不良反應的評價更加準確全面。本研究發現順鉑聯合培美曲塞或多西他賽治療晚期肺腺癌造成的總不良反應相似，聯合培美曲塞可以有效減少出現口腔炎、皮膚干燥以及血色素減少。口腔黏膜對化療較為敏感，化療后上皮組織釋放細胞因子造成炎癥反應，被認為是導致口腔炎發生的主要原因。培美曲塞是多靶點葉酸拮抗劑，可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，抑制細胞復制。葉酸對細胞的分裂生長及核酸、氨基酸、蛋白質的合成起著重要作用。機體缺乏葉酸時，可引起貧血、白細胞和血小板減少。培美曲塞抑制體內還原型葉酸生成，可導致嚴重不良反應，主要表現為骨髓抑制和胃腸道毒性。本研究中出現的血色素減少等情況可能與此有關。

綜上所述，順鉑聯合培美曲塞或多西他賽治療晚期肺腺癌均有良好的療效，療效和總不良反應相似。