子宮腺瘤樣瘤67 例臨床病理分析

陳勇，馮藝，趙彩霞，汪勤，唐曼，張衛琴，劉婷珽，婁蓉，張和平

子宮腺瘤樣瘤（Adenomatoid Tumors，ATs）是一種少見的間葉來源的良性腫瘤，常發生于生殖道，也可發生于腎上腺及腹膜等其它部位［1-3］。在女性生殖系統中，腺瘤樣瘤常發生于子宮，也可發生于輸卵管及卵巢［4，12］。發生于子宮的腺瘤樣瘤由于臨床特征、影像學特點及大體形態與子宮平滑肌瘤或腺肌瘤難以區分，組織學特征有其多樣性，特別是出現假血管樣或假腺樣特征時，往往會引起診斷上的困難［5-6］。本研究收集 67 例子宮 ATs 病人的臨床病理資料，探討其臨床病理學特征、免疫表型、鑒別診斷及治療和預后。

子宮腺瘤樣瘤67 例臨床病理分析

（正文見1992頁）

圖1 子宮腺瘤樣瘤（ATs）外觀濕潤，切面灰白色，見細小囊腔 圖2 子宮腺瘤樣瘤（ATs）由不規則管腔樣結構構成（HE×100） 圖3 子宮腺瘤樣瘤（ATs）腺管樣結構排列紊亂（HE×100） 圖4 子宮腺瘤樣瘤（ATs）腫瘤組織中管腔樣結構呈乳頭狀（HE×100） 圖5 子宮腺瘤樣瘤（ATs）上皮樣細胞Calretinin（+）（免疫組化EnVision二步法×100） 圖6 子宮腺瘤樣瘤（ATs）上皮樣細胞CD34（-）（免疫組化EnVision二步法×100）插圖10-2

1 資料與方法

1.1 一般資料收集安徽醫科大學附屬婦幼保健院病理科2012年1月至2018年1月診斷為子宮ATs的病例67例。病人對所受治療均知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。所有切片均由兩位病理專家復閱。

1.2 方法所有標本均由10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，HE 染色及免疫組化EnVision二步法染色。免疫組化所用一抗細胞角蛋白廣譜抗體（CKAE1/AE3）、鈣網膜蛋白（Calretinin）、跨膜唾液酸糖蛋白（D2-40）、細胞角蛋白（CK5/6）、腫瘤增殖抗原（Ki-67）、高度糖基化的i 型跨膜糖蛋白（CD34）和二抗均購自北京中杉金橋公司。具體操作步驟按試劑盒說明進行。

2 結果

2.1 臨床特點67 例子宮ATs 病人年齡范圍24～64 歲，中位年齡39歲。臨床表現非特異性，其中23例（34.3%）表現為不規則陰道流血，6例（9.0%）表現為腹部包塊，2 例（3.0%）表現為腹部疼痛，13 例（19.4%）為影像學提示子宮腫瘤，其余23例（34.3%）病人均因其它疾病入院偶然發現。其中18例為妊娠剖宮產合并，2例合并卵巢囊腫，1例合并宮頸鱗狀細胞癌，1例合并子宮內膜癌，1例為異位妊娠合并。67例病人行全子宮切除術23例，腫瘤剔除術44例。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 67 例子宮ATs 外觀與子宮平滑肌瘤類似，其中 34 例（50.7%）為單純性 ATs，33 例（49.3%）為混合性ATs，合并子宮平滑肌瘤或腺肌瘤。單純性 ATs 中，29 例（85.3%）為單發，5 例（14.7%）為多發（均為2 枚）。腫瘤位于子宮肌壁間37 例（55.2%），位于漿膜下30 例（44.8%）。本研究中66 例呈結節狀（直徑1.0～8.0 cm），平均直徑2.7cm，腫塊切面灰白或灰褐色，實性，質韌，部分呈黏液感或細小囊腔樣，與周圍組織界限不清（圖1）；1例呈巨大囊實性（直徑12.0 cm），切面灰白色，見多量大小不等的囊腔，質地松軟似海綿。

2.2.2鏡檢 腫瘤由大小不等的管腔樣結構構成，被覆扁平或立方上皮細胞，呈單個或巢狀分布，周圍圍繞平滑肌組織、膠原及彈力纖維等（圖2）。大的管腔上皮樣細胞擠壓呈扁平狀，襯附于腔隙內緣；小的管腔上皮樣細胞呈脂肪空泡狀，有的核偏位，呈印戒樣。少數病例管腔內含淡藍色黏液樣物。其中1 例鏡下見腺管樣結構排列紊亂，似浸潤性生長于平滑肌組織間（圖3）。巨大囊實性腫塊由不規則擴張性管狀腔隙構成，部分腔隙呈乳頭狀（圖4）。67例病例中其中1例腫瘤間質見灶狀淋巴細胞浸潤。所有病例腫瘤細胞均無明顯異型性，細胞增殖指數低。

2.2.3免疫 表型免疫組織化學染色示上皮樣細胞表達CKAE1/AE3、Calretinin、D2-40、CK5/6，其陽性表達分別為67 例（100%）、67 例（100%）、67 例（100%）、13 例（19.4%），Ki-67 增殖指數低，約1%～5%，CD34在上皮樣細胞中不表達（圖5，6）。

2.2.4隨訪 67例病例共隨訪56例，失訪11例，隨訪時間范圍12～84 個月，平均隨訪時間36 個月。隨訪病人中均無腫瘤復發或惡變。

3 討論

ATs最初被描述為良性間葉性腫瘤，后由Golden 和Ash 于1945 年正式命名，用來描述一類良性、偶發、邊界較清且間葉來源的腫瘤［2］。研究的早期，不少學者提出ATs的苗勒氏管、血管、淋巴管等組織起源。隨著研究深入，有學者通過電鏡觀察及免疫組化研究發現腫瘤細胞具有明顯的微絨毛、橋粒等間皮細胞的特征，間皮標記物染色陽性，證實其為間皮來源［7-8］。子宮ATs 可能是間皮細胞向下凹陷迷走于子宮內或胚胎發育過程中腹膜間皮細胞殘留于子宮內而引起的［7，9］。最新WHO女性生殖系統已明確子宮ATs來源于子宮漿膜的間皮細胞［10］。

子宮ATs 常發生于育齡婦女，無相關特異性癥狀，通常因其它原因切除的子宮中偶然發現，約占子宮切除或腫瘤剔除標本的1.4%［11］。本研究67例病人的中位年齡為39 歲，臨床癥狀缺乏特異性，大多表現為不規則陰道流血、腹部包塊、腹部疼痛或合并其他疾病偶然發現。腫瘤發生于子宮漿膜下或肌壁間，最小者直徑1.0 cm，最大者直徑12.0 cm，除最大者為囊實性，其余均為結節狀，腫塊切面灰白或灰褐色，質韌，類似平滑肌瘤，少數腫塊切面有黏液感，可伴微小囊腔。

子宮ATs通常境界不清，存在彌漫性生長，其彌漫性生長的原因多與器官移植、應用免疫抑制劑有關［12-13］。ATs 由不同大小和形狀的管腔樣結構組成。管腔樣結構被覆扁平或立方上皮細胞［14］，較大的管腔襯附上皮可不明顯，小的管腔難與腺癌相區分。本研究中巨大囊實性腫物鏡下除可見不規則擴張性管狀腔隙，還可見少量粗短的乳頭狀結構。巨大囊實性子宮ATs 極為罕見，Nogales 等［9］報道了4例巨大子宮ATs，直徑范圍7.0～11.0 cm，切面可見多個擴張囊腔，其中2 例鏡下可見上皮樣細胞呈乳頭狀生長。這些腫瘤大多突出于子宮表面，具有明顯的囊腔結構，切面呈海綿狀［12］。所有病例上皮樣細胞異型性不明顯，核分裂像罕見。有些病例中腔隙內可見稀薄淡藍色黏液樣物，經特染證實為上皮樣細胞分泌透明質酸形成［12，15］。部分腫瘤間質中可見淋巴細胞浸潤，偶可形成淋巴濾泡。Sangoi 等［2］研究顯示約13%女性生殖道ATs 中出現淋巴細胞，而男性生殖道ATs中均可見。本研究中有1例腫瘤間質中出現灶性淋巴細胞浸潤。

Calretinin、D2-40及CK5/6是重要的間皮組織來源標記物［16-17］，CKAE1/AE3為一廣譜角蛋白標記物，而CD34主要表達于血管內皮及其他血管源性腫瘤或軟組織腫瘤。本研究中行免疫組化檢測CKAE1/AE3、Calretinin、D2-40、CK5/6、CD34及Ki-67在腫瘤中的表達，發現CKAE1/AE3、Calretinin、D2-40、CK5/6 的表達率分別為100%、100%、100%、19.4%，提示上皮樣細胞來源于間皮細胞。CD34 在上皮樣細胞中不表達，提示管腔樣結構并非血管。Ki-67增殖指數低，范圍為1%～5%，提示腫瘤是一種惰性的經過。廖謙和等［18］提出AB-PAS 染色對子宮ATs 的診斷有輔助作用。當然，典型子宮ATs形態學特征就可以診斷，但是當腫瘤細胞出現罕見特征時，如假腺樣、乳頭狀時，運用一組免疫組化標記物會有助于診斷。

目前，對腺瘤樣瘤分子機制的研究較少。Goode等［13］通過對31例男性和女性生殖道腺瘤樣瘤基因組圖譜分析中發現，突變型腫瘤壞死因子受體相關因子7（TRAF7）的表達增加了核因子kB（NF-kB）的磷酸化和L1細胞黏附分子（L1CAM）的表達。L1CAM 是NF-kB 通路激活的標志。免疫組化顯示L1CAM 在腺瘤樣瘤中高表達，而在正常間皮細胞、惡性腹膜間皮瘤和多房腹膜包涵體囊腫中不表達。這些研究表明，男性和女性生殖道的腺瘤樣腫瘤是由TRAF7 突變決定的，TRAF7 突變驅動了異常的NF-kB通路激活。

子宮ATs需與以下四類腫瘤鑒別。①子宮平滑肌瘤：該腫瘤平滑肌束呈席紋狀排列，其內的間質血管可能會與子宮ATs的內襯扁平上皮樣細胞管腔樣結構相混淆，但子宮ATs管腔內無紅細胞［19］，并且CD34 陰性同時可排除管腔的血管來源。②子宮腺肌瘤：腫塊的界限可不清，但切面可散在紫藍色出血點。鏡下子宮腺肌瘤平滑肌束間可見子宮內膜腺體和（或）間質，而子宮ATs 只出現內襯扁平上皮的腔隙。③腺癌或印戒細胞癌：子宮ATs 管腔樣結構可呈條索狀“浸潤性”生長于增生的平滑肌組織中，尤其當上皮樣細胞呈空泡狀，極易誤診為腺癌或印戒細胞癌。腺癌細胞異型性明顯，核分裂像多見，免疫組化腫瘤細胞CEA及EMA陽性有助于區別子宮ATs。④子宮淋巴管瘤：此腫瘤非常罕見，淋巴管的結構類似子宮ATs 的管腔結構，但子宮ATs 的管腔內無淋巴細胞，且上皮樣細胞Calretinin 陽性，CD34陰性。

子宮ATs 生物學行為呈良性，治療首選手術切除。本研究共隨訪56例病人，隨訪時間范圍12～84個月，均無腫瘤復發或惡變。巨大囊實性子宮ATs同樣為良性腫瘤［15］，無復發。

綜上所述，子宮ATs 為起源于子宮漿膜間皮細胞的良性腫瘤，由于臨床癥狀的不典型性及形態的多樣性，常難以準確診斷。充分認識子宮ATs 的形態學特點并結合免疫組化染色可減少誤診率，提高診斷的準確性。

（本文圖1～6見插圖10-2）