多層螺旋CT 灌注參數(shù)與直腸癌臨床病理指標的相關(guān)性

宋哲，李偉，賈楠，何翔，周文勇

由于飲食習慣改變，生活作息不規(guī)律等原因，直腸癌的發(fā)病率逐年上升，由于早期臨床表現(xiàn)不典型，容易被漏診，常影響病人的治療效果，因此，早期確診并明確直腸癌的病理分期，對于病人的預后有重要的作用［1］。目前，腫瘤標記物被廣泛用于直腸癌的早期診斷之中，但由于其特異性較低，常需要聯(lián)合檢測，而多項研究表明，腫瘤的侵襲性生長與瘤內(nèi)血管的供應有很大的關(guān)系［2］，而多層螺旋CT（multislice CT，MSCT）灌注成像技術(shù)，可以將癌灶內(nèi)血管和血液流動狀態(tài)清晰的顯示出來，提示MSCT 灌注成像可以預測直腸癌的臨床病理分期［3］。目前，如何將MSCT灌注參數(shù)與腫瘤標記物檢測結(jié)果結(jié)合起來預判直腸癌的臨床病理分期，是目前臨床上的研究熱點，但相關(guān)研究報道較少，本研究旨在探討MSCT灌注參數(shù)與直腸癌臨床病理分期及胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（Carbohydrate antigen19-9，CA19-9）指標相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年2月至2018年12月間于滄州市中心醫(yī)院治療的直腸癌病人為本次研究對象，納入標準：（1）臨床表現(xiàn)，實驗室檢查，病理檢查等綜合診斷符合《中國直腸癌診療規(guī)范（2015版）》［4］中直腸癌的診斷標準；（2）年齡范圍18～70歲；（3）于我院行手術(shù)治療；（4）病人配合度佳，自愿參與本研究。排除標準：（1）行MSCT及腫瘤標記物檢查前已行輔助化療；（2）存在嚴重感染（尤其是消化道感染）；（3）存在嚴重的水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂；（4）存在嚴重的肝、腎功能損害。共納入病人60例，其中男性34 例，女性26 例，年齡（68.50±7.50）歲，本研究已充分告知病人及其近親屬，并經(jīng)本院倫理委員會審批（倫審〔2015〕08號）。

1.2 觀察指標

1.2.1MSCT 檢查 對病人進行腸道準備，建議隔夜12點禁食，清空腸道。提前12 min肌注鹽酸消旋山崀菪堿10 mg。將適量溫生理鹽水通過肛門注入病人腸管，直至病人感覺不適。采用64 層CT 對病人腹部盆腔進行掃描，選擇癌灶最大層面進行灌注，將50 mL 造影劑碘普羅胺注射液從肘前靜脈注入，10 s后進行灌注掃描，掃描持續(xù)60 s。

1.2.2圖像分析及處理 將所得到的圖像傳至工作站，由兩位經(jīng)驗豐富的影像醫(yī)師應用程序處理軟件分析掃描圖像。選擇癌灶感興趣區(qū)，采用設(shè)備自帶的系統(tǒng)軟件，對癌灶感興趣區(qū)（ROI）進行定量分析，取得以下灌注各參數(shù)：血容量（blood value，BV）、血流量（blood flow，BF）、達峰時間（time to top，TTP）、表面通透性（permeability surface，PS）。在分析圖像中出現(xiàn)意見分歧的情況下，聯(lián)合第二次閱讀達成共識。

1.2.3腫瘤標記物檢測 入院時空腹抽取靜脈血，離心后冷藏于-70 ℃冰箱冷凍待用。采用ELISA 方法檢測IGF-1，CEA 和CA199，所用試劑盒均采購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明步驟進行檢測。

1.2.4TNM分級 根據(jù)病理檢查結(jié)果及參考中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）［4］對病人進行臨床分級。

1.3 統(tǒng)計學方法采用軟件SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，計量資料采用±s 表示，行單因素方差分析+SNK法；計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗比較；采用Person或者Spearman相關(guān)性分析，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病人臨床分期及病理結(jié)果T1～T2期病人32例，其中管狀腺癌15 例，乳頭狀腺癌10 例，黏液腺癌 7 例，T3期病人 19 例，其中管狀腺癌 9 例，乳頭狀腺癌6例，粘液腺癌4例，T4期病人9例，其中管狀腺癌4例，乳頭狀癌3例，黏液腺癌2例。

2.2 直腸癌臨床病理分期與MSCT 灌注參數(shù)的相關(guān)性分析不同臨床病理分期與病灶感興趣區(qū)的BV 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與BF，TTP 和PS差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），T4期感興趣區(qū)BF 顯著低于T1～T2期和 T3期，而 TTP 和 PS 顯著高于 T1～T2期和T3期（P＜0.05）；直腸癌臨床病理分期與BF 呈顯著負相關(guān)，與TTP和PS呈明顯正相關(guān)（P＜0.05），詳見表1，2。

表1 直腸癌60例不同臨床病理分期下MSCT灌注參數(shù)比較/±s

表1 直腸癌60例不同臨床病理分期下MSCT灌注參數(shù)比較/±s

注：與 T1～T2、T3期比較，aP＜0.05；BF 為血流量，PS 為表面通透性，IGF-1為胰島素樣生長因子-1

臨床分期T1～T2 期T3 期T4 期F 值P 值例數(shù)32 19 9 BV/（mL/100 g）18.57±6.25 19.24±6.24 17.84±5.45 0.168 0.846 BF/（mL·min-1·100 g-1）89.48±27.34 67.13±22.34 54.35±16.25a 9.524 0.000 TTP/s 17.62±5.34 26.78±6.23 29.13±8.35a 20.012 0.000 PS/（mL·min-1·100 g-1）31.71±7.82 47.69±11.21 59.25±15.98a 30.382 0.000

表2 直腸癌60例臨床病理分期與MSCT灌注參數(shù)的相關(guān)性分析

2.3 直腸癌不同臨床病理分期下腫瘤標記物的差異不同臨床病理分期病人IGF-1，CEA 和CA19-9差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），T4期病人上述指標顯著高于T1～T2期和T3期（P＜0.05），詳見表3。

表3 直腸癌60例不同臨床病理分期下腫瘤標志物比較/±s

表3 直腸癌60例不同臨床病理分期下腫瘤標志物比較/±s

注：與T1～T2、T3期比較，P＜0.05

臨床分期T1～T2 期T3 期T4 期F 值P 值例數(shù)32 19 9 IGF-1/（μg/L）99.53±10.21 125.24±16.73 145.11±18.87a 45.621 0.000 CEA/（ng/mL）11.48±5.37 41.13±8.91 98.73±13.15a 422.234 0.000 CA19-9/（U/mL）57.62±13.17 96.78±15.21 189.12±26.52a 230.824 0.000

2.4 灌注參數(shù)與腫瘤標記物的相關(guān)性分析灌注參數(shù)BF與IGF-1，CEA和CA19-9呈明顯負相關(guān)（P＜0.05），灌注參數(shù)TTP、PS和IGF-1，CEA和CA19-9呈明顯正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 直腸癌60例灌注參數(shù)與腫瘤標記物的相關(guān)性分析

3 討論

在直腸癌病人的治療中，早期診斷和確定臨床分期起著重要的作用，對于病人的治療方式以及預后起著重要的作用。腫瘤標記物的生成與癌癥發(fā)生發(fā)展過程中癌細胞的分泌有關(guān)，對于腫瘤有著早期預警作用，IGF-1 有增加癌細胞分裂和數(shù)量的作用，提高了癌癥發(fā)生的風險，CEA 和CA19-9 也被廣泛運用于消化道腫瘤的早期診斷之中［5-6］，相關(guān)研究表明，CEA與結(jié)腸癌DUKE分期有一定的相關(guān)性［7］，而上述腫瘤標記物的聯(lián)合測定，對于腫瘤的分期也有著一定的指導意義。MSCT不僅可以有效發(fā)現(xiàn)小的病灶，同時通過灌注成像可以反映腫瘤組織內(nèi)血管的生成以及分布情況［8］，而腫瘤組織的浸潤以及擴散也和病灶內(nèi)血液供應有關(guān)，因此，MSCT灌注成像以及IGF-1，CEA 和CA19-9 為直腸癌臨床分期的判斷，提供了定量指標。

腫瘤標志物的高低和癌細胞的數(shù)量以及活性有關(guān)，對腫瘤的增殖以及腫瘤細胞的活性有著一定的預判性，本研究提示，T4期病人 IGF-1，CEA 和CA19-9水平顯著高于T1～T2期和T3期。李陽等［9］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑大于5 cm時，血液內(nèi)有較高的IGF-1水平，提示IGF-1 由腫瘤細胞分泌，IGF-1 通過與受體結(jié)合，通過MAPK途徑和PI3K途徑促進腫瘤細胞增殖，并可抑制腫瘤細胞凋亡［10-11］，增加腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的粘附性，增強其侵襲力，向深部浸潤，Sanchezlopez 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉(zhuǎn)移基因 CD44 的表達容易受到IGF-1 增加的影響，增強腫瘤組織的侵襲能力，且其可以增加VEGF的表達，促進腫瘤內(nèi)血管的增長，進一步促進腫瘤細胞的浸潤與轉(zhuǎn)移，Manousos 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，低分化以及浸潤程度深的結(jié)直腸癌病人，IGF-1水平顯著增高，與本研究結(jié)果一致。CEA 為和CA19-9 為目前常用的消化道腫瘤的標記物，趙鵬飛等［13］研究發(fā)現(xiàn)，隨著臨床病理分期升高，CEA和CA19-9水平升高，腫瘤直徑越大，其水平顯著增高，與本研究結(jié)果一致，考慮和腫瘤負荷有關(guān)，單純CEA 和CA19-9 對于診斷直腸癌的敏感性和特異性較低，目前臨床上常將兩者聯(lián)合檢測，提高對于直腸癌病理分期的敏感性和準確率［14-15］。由此可見，直腸癌臨床分期與IGF-1，CEA和CA19-9呈正相關(guān)。

MSCT 灌注成像參數(shù)中，BV 可以反映感興趣區(qū)血管數(shù)量情況，BF 和血管內(nèi)血液流速有關(guān)，TTP 反映了造影劑到達腫瘤組織內(nèi)的難易程度，其數(shù)值越大，提示造影劑流入越慢，血管充盈能力越差，PS和血管的通透性有關(guān)，其數(shù)值越大，單位時間內(nèi)造影劑擴散至周圍軟組織的量越多［16］。本研究提示，T4期感興趣區(qū) BF 顯著低于 T1～T2期和 T3期，而 TTP 和PS 顯著高于T1～T2期和T3期，直腸癌臨床病理分期與BF 呈顯著負相關(guān)，與TTP 和PS 呈明顯正相關(guān)?？紤]原因為，晚期直腸癌病人，腫瘤體積大，其所處空間有限，腫瘤組織內(nèi)血管受壓，血液流動緩慢［17］，因此BF 降低。腫瘤組織在逐漸增大以及向深層組織和遠處侵襲轉(zhuǎn)移的過程中，需要得到足夠的血液養(yǎng)分供應，但往往其所得到的營養(yǎng)不夠［18］，因此，腫瘤細胞會促進VEGF增加，增加新的毛細血管形成，而新生毛細血管壁內(nèi)皮細胞功能不全，無有效的收縮功能［19］，彈性能力較差，血管容易曲折，血液在血管內(nèi)流動阻力較大，且容易透過內(nèi)皮間隙滲入周圍的組織中，因此 TTP 和 PS 顯著增加。Nie 等［20］對結(jié)直腸癌病人行MSCT灌注成像后所得結(jié)果與本研究一致。因此，直腸癌臨床病理分期與BF 呈負相關(guān)，與TTP和PS呈正相關(guān)。

灌注參數(shù)與腫瘤標記物行相關(guān)性分析結(jié)果提示，BF與IGF-1，CEA和CA19-9呈明顯負相關(guān)，TTP、PS與IGF-1，CEA和CA19-9呈明顯正相關(guān)。提示灌注參數(shù)和腫瘤標記物有明顯的關(guān)聯(lián)，可以有效反映腫瘤組織的活躍程度，并可聯(lián)合反映直腸癌病人的臨床病理分期，作出相應預判。

綜上所述，直腸癌病人病灶灌注參數(shù)及IGF-1，CEA 和CA19-9 水平與TNM 分期關(guān)聯(lián)性好，可以聯(lián)合預判病人的臨床病理分期。