瑞芬太尼復合咪達唑侖在新生兒機械通氣中安全性和有效性的臨床觀察

張海亮，郝靜靜，李玲霞，白延斌

新生兒由于肺發(fā)育的生理特點，肺儲備功能不足，易發(fā)生呼吸衰竭，機械通氣作為治療呼吸衰竭的一種有效方法，目前已在新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）廣泛應用。此外，隨著早產(chǎn)兒救治水平的提高，長時間的呼吸暫停、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒肺炎等出現(xiàn)呼吸困難時，也需要機械通氣輔助呼吸。氣管插管及上機后的人機對抗作為一種疼痛刺激，直接影響新生兒的預后及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。早產(chǎn)兒由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育未完全成熟，大量的有創(chuàng)性刺激可影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，使疼痛閾值降低，出現(xiàn)痛覺過敏。刺激可引起大腦發(fā)育受損，表現(xiàn)為大腦皮質變薄［1］。此外，在多種因素的影響下，新生兒與呼吸機無法達到平衡狀態(tài)，易出現(xiàn)人機對抗，嚴重者可加重循環(huán)系統(tǒng)負荷，導致窒息和休克，甚至發(fā)生死亡［2］。因此，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物在新生兒機械通氣過程中的應用至關重要。本研究擬探討在新生兒機械通氣過程中聯(lián)合使用瑞芬太尼和咪達唑侖兩種藥物對病兒鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果及不良反應，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017 年1 月至2019 年1 月在延安大學附屬醫(yī)院新生兒科行機械通氣的病兒90例，隨機數(shù)字表組法分為研究組和對照組各45 例。對照組：男 28 例，女 17 例。實驗組：男 30 例，女 15例。出生體質量范圍1 050～4 500 g，胎齡范圍29～40 周。兩組病兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

納入標準：（1）符合機械通氣治療指征；（2）胎齡范圍29～40周；（3）出生體質量＞1 000克；（4）病兒近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

排除標準：（1）上機時間＜24 h；（2）意識障礙；（3）患先天性遺傳代謝性疾病；（4）臨床資料不全；（5）肝腎功能嚴重損傷。

1.2 治療方法研究組：機械通氣病兒預先給予瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20030179，生產(chǎn)批號6170809、6170611、80A06011、80A06161）1μg/kg，咪達唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H10980025，生產(chǎn)批號20161221、20170401、20180606、20180816）0.05 mg/kg 作為負荷量，維持量為瑞芬太尼用5%葡萄糖稀釋以0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵注，48 h 后開始逐級減量直至撤機，咪達唑侖用5%葡萄糖稀釋以0.1 μg·kg-1·h-1持續(xù)泵注直至撤機。對照組：使用5%葡萄糖，根據(jù)病兒血氣情況調整呼吸機參數(shù)。

1.3 觀察指標分別記錄兩組病兒一般情況（性別、胎齡、體質量）；兩組病兒用藥后30 min、1 h、12 h、24 h、48 h 的早產(chǎn)兒疼痛評分量表（PIPP 疼痛評分）、平均動脈壓（MBP）、呼吸頻率（R）、心率（HR）、經(jīng)皮血氧飽和度（SP02）、吸入氧濃度（FiO2）；兩組病兒帶機時間、住院時間、足量腸喂養(yǎng)時間等指標。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例表示，組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組病兒一般情況比較兩組病兒性別、胎齡及出生體質量，比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 行機械通氣的病兒90例一般情況比較

2.2 兩組病兒各時間點平均動脈壓、呼吸、心率、PPIP 評分、氧飽和度、吸入氧濃度比較兩組病兒平均動脈壓、呼吸、心率、PPIP 評分、吸入氧濃度組間、時間及交互作用的整體均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組內比較：研究組病兒用藥后平均動脈壓、呼吸、心率、PPIP 評分、吸入氧濃度隨著治療時間的進展，呈下降趨勢，用藥后各時點與用藥前比較，呈顯著性下降（P＜0.05）。組間比較：兩組病兒用藥前各指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），用藥后平均動脈壓、呼吸、心率、PPIP 評分、吸入氧濃度在30 min、1 h、12 h、24 h、48 h 和對照組相比均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。用藥前后氧飽和度均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 行機械通氣的病兒90例各時間點平均動脈壓（MBP）、呼吸（R）、心率（HR）、氧飽和度（SPO2）早產(chǎn)兒疼痛量表（PIPP疼痛評分）、吸入氧濃度（FiO2）比較/±s

表2 行機械通氣的病兒90例各時間點平均動脈壓（MBP）、呼吸（R）、心率（HR）、氧飽和度（SPO2）早產(chǎn)兒疼痛量表（PIPP疼痛評分）、吸入氧濃度（FiO2）比較/±s

注：與用藥前比較aP＜0.05；與對照組比較bP＜0.05

組別對照組用藥前用藥后30 min 1 h 12 h 24 h 48 h研究組用藥前用藥后30 min 1 h 12 h 24 h 48 h整體分析HF系數(shù)組間F，P值時間F，P值交互F，P值例數(shù)45 45 MBP/mmHg 49.2±5.1 47.3±5.1 48.2±6.3 49.2±5.6 48.3±6.2 47.3±6.1 52.2±8.6 45.2±6.1ab 43.2±5.3ab 40.1±4.5ab 38.3±5.3ab 36.2±4.2ab 0.896 5 10.12，0.001 6.27，0.017 5.45，0.023 R/（次/分）57.3±5.8 56.7±5.3 59.3±6.2 56.4±5.2 58.7±6.8 54.3±5.1 58.2±7.8 50.1±5.8ab 46.2±7.8ab 43.4±3.8ab 40.1±4.7ab 37.5±5.6ab 0.921 3 73.14，0.000 21.37，0.000 16.32，0.000 HR/（次/分）147±14 146±15 149±16 147±17 149±15 148±14 155±19 145±14sb 140±13ab 135±14ab 130±12ab 141±14ab 0.763 7 4.32，0.037 6.62，0.012 12.32，0.001 SPO2/%90.7±3.5 90.1±3.7 89.7±4.2 89.4±4.5 89.6±5.2 90.4±4.6 90.4±4.8 89.3±4.7 90.1±3.2 91.2±3.4 91.3±4.4 90.3±4.2 0.989 7 2.34，0.789 3.24，0.657 2.45，0.734 PIPP評分/分15.2±4.2 14.5±3.7 15.1±3.7 15.6±2.7 15.3±2.3 15.0±2.6 15.4±5.1 8.5±4.3ab 7.2±3.4ab 6.5±2.1ab 5.5±2.4ab 3.4±1.5ab 0.839 5 52.12，0.000 68.37，0.000 83.54，0.000 FiO/%45.8±8.2 44.3±8.7 45.7±6.9 42.5±7.9 41.8±6.7 40.5±4.2 43.5±9.6 38.3±8.2ab 36.2±9.3ab 33.5±9.8ab 30.2±7.9ab 28.9±8.7ab 0.921 4 23.45，0.000 35.34，0.000 27.31，0.000

2.3 兩組病兒帶機時間、足量胃腸營養(yǎng)時間、住院時間及瑞芬太尼用藥情況比較研究組病兒帶機時間、足量胃腸營養(yǎng)時間、住院時間明顯短于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 行機械通氣的病兒90例帶機時間、足量胃腸營養(yǎng)時間、住院時間比較/±s

表3 行機械通氣的病兒90例帶機時間、足量胃腸營養(yǎng)時間、住院時間比較/±s

組別對照組研究組t 值P 值例數(shù)45 45帶機時間/h 96.4±19.4 87.7±18.3 3.375 0.042足量胃腸營養(yǎng)時間/d 8.9±1.3 6.1±1.4 3.207 0.038住院時間/d 38.7±3.4 33.5±2.7 3.194 0.032

研究組帶機過程中使用瑞芬太尼總量為（1.26±0.14）mg，使用時間為（96.4±19.4）h，帶機過程中及撤機后研究組病兒無胸壁僵硬、惡心、嘔吐等不良反應發(fā)生。

3 討論

流行病學研究結果顯示：在新生兒重癥（NICU）病房中，需要給予呼吸支持約的病兒約27%，胎齡小于28周的早產(chǎn)兒全部需要考慮機械通氣［3-4］。機械通氣在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病中的應用，大大地提高了病兒的生存率，但同時機械通氣也是一種有創(chuàng)的治療方式，是一種疼痛刺激源。研究表明，新生兒對疼痛的感知比嬰兒更彌漫、強烈和持久，可使嬰兒煩躁不安，產(chǎn)生人機對抗［5］。有學者對行機械通氣早產(chǎn)兒疼痛研究證實，機械通氣早產(chǎn)兒具有對疼痛等刺激發(fā)生內分泌應激反應能力［6］，進一步研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)疼痛能促使病兒兒茶酚胺類物質、皮質醇、胰島素、生長激素等應激激素釋放，從而增加并發(fā)癥的發(fā)生率［7］。因此，如何降低新生兒在機械通氣過程中的應激反應至關重要。

有研究顯示，阿片類強效鎮(zhèn)痛藥物可有效降低氣管插管反應和降低帶管期間病人的應激反應［8］，瑞芬太尼為阿片受體激動劑，在體內1 min 左右達到血腦平衡，其代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物影響，不受肝、腎功能及年齡、體質量、性別的影響，主要通過血漿和組織中的非特異性酯酶水解代謝。昌睿杰等［9］研究顯示低濃度的臨床有效血藥濃度的瑞芬太尼對新生大鼠海馬區(qū)神經(jīng)干細胞內鈣濃度、細胞凋亡沒有影響。大量臨床試驗證實瑞芬太尼可安全用于產(chǎn)科手術及新生兒手術的麻醉［10-12］。有研究顯示病兒應用小劑量瑞芬太尼即可顯著降低機械通氣早產(chǎn)兒疼痛評分，而沒有明顯不良反應，即使超低出生體質量兒也能很好耐受，對病兒遠期神經(jīng)發(fā)育情況無影響，且有一定抗細胞凋亡作用［13］。

瑞芬太尼長時間大劑量使用，在突然停藥后容易引起痛覺過敏，其發(fā)生率與用藥時長、用藥劑量、突然停藥等因素密切相關，目前瑞芬太尼引起的痛覺過敏機制還不清楚，對于瑞芬太尼引起的痛覺過敏現(xiàn)象臨床預防的方法較多，有研究顯示瑞芬太尼停藥前可給予少劑量舒芬太尼預防痛覺過敏的發(fā)生［14］，瑞芬太尼遞減停藥在很大程度上也可以預防痛覺過敏的發(fā)生［15-17］，本研究使用小劑量瑞芬太尼持續(xù)泵注并采用遞減停藥方式，所有病兒未有明顯痛覺過敏發(fā)生。咪達唑侖是一種水溶性藥物，能很快透過血腦屏障而起效，無殘余效應，半衰期短，不良反應少，更適用于新生兒。臨床常采用持續(xù)靜脈給藥方法，一般1～5 μg·kg-1·min-1，可達到所要求的清醒鎮(zhèn)靜程度［18］。本研究選用瑞芬太尼聯(lián)合咪達唑侖在新生兒機械通氣過程中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛處理，結果顯示，研究組在用藥后的各個時間點的PIPP 評分、呼吸頻率、心率、平均動脈壓、吸入氧濃度均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明瑞芬太尼聯(lián)合咪達唑侖能有效緩解機械通氣過程中的應激反應，能有效減輕機械通氣所帶來的呼吸、心率增快、煩躁不安等不良反應。低血壓是阿片類藥物常見的不良反應［19］，本研究過程中，研究組較對照組血壓低但均在正常范圍內，這可能與瑞芬太尼聯(lián)合咪達唑侖應用有關，咪達唑侖聯(lián)合瑞芬太尼應用，存在聯(lián)用增強效應，可減小瑞芬太尼的用量，從而減少胸壁僵硬、惡心、嘔吐等不良反應的發(fā)生。此外，本研究結果顯示：瑞芬太尼復合咪達唑侖可縮短病兒帶機時間、足量胃腸營養(yǎng)時間和住院時間。

綜上所述，瑞芬太尼復合咪達唑侖在新生兒機械通氣過程中的應用安全有效，不良反應少，可縮短病兒的帶機時間，促進病兒早日康復。