甲磺酸阿帕替尼片單藥治療多線化療失敗后晚期卵巢癌1 例

楊麗姝，劉麗珠，韓波

目前，卵巢癌的病死率居婦科惡性腫瘤的首位。2015 年中國卵巢癌死亡病例數約 22 500 例［1］。對于復發或出現轉移的卵巢癌的一線治療首選鉑類聯合紫杉類藥物化療［2-3］。雖然以鉑類為基礎的化療能夠得到很好的療效，但是仍然有許多病人再次復發。在二線化療之后，尚沒有建立標準的化療方案。抗血管生成是治療卵巢癌的一個靶點，而貝伐單抗是唯一在復發性卵巢癌中取得了肯定療效的抗血管生成藥物［4-8］，在一線應用時需要與化療藥物聯合。對于復發的卵巢癌病人是否還有其它可行的選擇呢？阿帕替尼（恒瑞制藥有限公司）是一種以血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）為靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對于化療難治性晚期胃癌的療效和安全性已經得到證實［9-10］。在此，我們報告1 例阿帕替尼單藥多線治療晚期卵巢癌的病例，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求并已經取得病人直系親屬同意并簽署知情同意書。

1 病例資料

女，54歲，于2010年8月9日無明顯誘因出現腰痛，輔助檢查考慮為卵巢癌后在外院行“腫瘤細胞減滅術，切除全子宮雙附件、大網膜、闌尾”。術后病理：“（1）雙側卵巢漿液性乳頭狀癌（右側卵巢表面可見癌組織）。左輸卵管、左側宮旁、大網組織、子宮漿膜下靠近子宮頸處見癌浸潤。闌尾、右側輸卵管、右宮旁、右髂總、髂外、髂內、閉孔、腹股溝深，左髂總、髂外、髂內、閉孔、腹股溝深淋巴結未見癌浸潤及轉移；(2)增值型宮內膜；(3)子宮漿膜下平滑肌瘤伴粘液變性；(4)慢性宮頸炎，鱗狀上皮增生；(5)腹水內見大量紅細胞，未見異性細胞”。術后診斷為卵巢癌ⅢA期。術后病人行紫杉醇聯合順鉑輔助化療六周期。術后定期復查。2014 年6 月，復查發現糖類抗原125（CA125）持續升高，全身CT 檢查未見轉移灶，診斷為卵巢癌ⅢA 期術后生化復發。病人于2014年6—8月期間行紫杉醇聯合卡鉑化療四周期（一線化療），CA125 降至正常范圍。定期復查CA125，至2015年3月再次升高，再次行紫杉醇聯合卡鉑化療四周期（二線化療），CA125再次降至正常。2015年12月CA125再次升高，行吉西他濱聯合奧沙利鉑化療三周期（三線化療），CA125 下降但并未降至正常范圍內，化療后出現了嚴重的血小板降低，并輸注血小板。之后再次行紫杉醇聯合順鉑化療2周期（四線化療），CA125繼續上升。病人于2016年3—8 月期間放棄西醫治療。2016 年 8 月 3 日，病人以“左下腹隱痛二周”為主訴就診于我科。病人既往18 歲患肺結核，規范治療后痊愈，青霉素過敏。查體卡氏評分90分，除腹壁陳舊術后瘢痕未見其它陽性體征。正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查顯示，腹腔及盆腔內腹膜不均勻增厚，PET于相應部位見異常放射性核素濃聚，考慮轉移，腹腔盆腔積液。胃竇后壁見局限性放射性核素濃聚，CT于相應部位見軟組織影向外突出，考慮轉移（圖1）。胃鏡檢查可見胃體竇交界及胃竇后壁分別見一隆起性病變，大小約1.5 cm×1.5 cm，表面黏膜光滑，考慮外壓性改變可能性較大。實驗室檢查CA125 為27 042 U/mL，心電圖及其他實驗室檢查正常。診斷為“卵巢癌ⅢA術后影像學復發”。由于病人表示堅決拒絕化療，也無力負擔貝伐株單抗的費用，我們決定給病人應用阿帕替尼單藥治療。

圖1 晚期卵巢癌CT圖：A為口服阿帕替尼前，可見腹腔轉移灶（實心箭頭）；B為口服阿帕替尼后2月，腹腔轉移灶大小穩定（空心箭頭），出現少量腹水；C為口服阿帕替尼后8個月，腹水增多，未能找到原有腹腔實性病灶

2 結果

2.1 療效評價病人于2016年8月9日開始口服阿帕替尼 500 mg 每日 1 次，7 d 后加量最高至 675 mg，后因為副反應最終調整劑量至每日425 mg。在服藥后131～150 d，病人由于辦理贈藥資料不齊全的問題，曾停藥20 d，之后恢復425 mg的劑量。服藥第6個月時，病人腹水增多，出現腹脹，間斷腹痛等癥狀，給予腹腔穿刺置管，引流出淡黃色腹水，每日約1 500 mL，10日后行洛鉑50 mg腹腔灌注。至第11月時停藥，接受最佳支持治療，于第13個月死亡。

血清CA125 水平：病人的血清CA125 水平在用藥前是27 042 U/mL，口服阿帕替尼后，逐漸下降，至8.5 個月時下降至最低值7 398 U/mL，第11 個月時再次上升至26 861 U/mL 后停藥；可測量病灶：從PET-CT 和CT 上可以看到用藥后2 個月，腹腔轉移灶穩定，第6 個月復查全腹部CT，由于出現大量腹水，無法確認原來的轉移灶的位置并進行對比，但是未見明確的增大的實體病灶（圖1）；腹水情況：服藥后2 個月復查全腹部CT，可見腹水少量增多，服藥后6 個月出現大量腹水，腹水的增加和血清CA125水平下降呈現難以解釋的相反趨勢。

2.2 毒副作用及對策病人于服藥后無明顯食欲下降，出現輕度乏力，輕度手足皮膚干燥及色素沉著，未給予特殊處置。病人在服藥第3 日出現胸背疼痛，由于尚可耐受未給予特殊處置，第6日病人胸背痛自行緩解。第10 日再次出現胸背痛并伴有頭痛，第14日病人胸背痛、頭痛加重并出現惡心，嘔吐胃內容物1次，第17日緩解。病人服藥前基礎血壓為115/75 mmHg，服藥第6日血壓升至135/80 mmHg（正常血壓高值），未給予降壓藥物并將阿帕替尼劑量增至 675 mg，第 10 日血壓升至 177/87 mmHg（2級），給予病人口服纈沙坦80 mg每日1次，血壓控制不佳，第14 天血壓升至最高點205/110 mmHg（3級），停阿帕替尼2 d，并開始口服硝苯地平控釋片（拜新同，德國拜耳醫藥保健公司）30 mg 每日1 次，第17 日血壓降至160/91 mmHg，胸背痛和頭痛緩解，繼續口服阿帕替尼，藥物劑量減至425 mg每日1次。病人的血常規于用藥的前6個月都處在正常范圍內。在腹腔灌注洛鉑后，血紅蛋白和血小板均有不同程度降低分別為1度和2度，應用促紅素、血小板生成素后恢復正常。病人在用藥第2周后出現一過性轉氨酶輕度升高，很快恢復正常。尿蛋白在用藥前后沒有變化，均為1+，腎功未見異常。

3 討論

該病人在發生生化復發時一線選擇鉑類聯合紫杉類藥物，再次復發后二線化療仍然選擇鉑類聯合紫杉類藥物化療。在多線化療后并且出現鉑類耐藥后，單藥化療的反應率普遍不令人滿意，拓撲替 康 20%［11］，吉 西 他 濱 19%［12］，脂 質 體 阿 霉 素26%［12］。中位無進展期吉西他濱 2.8～5.0 個月［13］、脂質體阿霉素3.5 個月［14］，二期臨床試驗顯示紫杉醇單藥無進展生存時間為3.49個月，聯合帕唑帕尼后可提高至 6.35 個月［15］。該病人已經接受 13 周期化療，疾病仍繼續進展，繼續化療獲益的可能性極小，病人的依從性和耐受情況都不容樂觀。內分泌治療毒副反應較輕，但客觀反應率較低。PARP 抑制劑奧拉帕尼可用于治療乳腺癌易感基因（BRCA）突變的卵巢癌［16］，2014年12月美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其應用于治療至少接受過三線以上化療的BRCA 突變陽性的晚期卵巢癌，但是國內在當時還沒有上市。基于二期臨床試驗，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）認為抗血管生成抑制劑貝伐株單抗可作為復發卵巢癌治療的一個選擇，單藥反應率為20%左右［17］，臨床三期試驗顯示對于復發的卵巢癌，貝伐株單抗與化療聯合中位生存時間可達16.6 個月，明顯高于單純化療的 13.3 個月［6-7,18］。阿帕替尼是一種小分子TKI，高度選擇性結合并強烈抑制VEGFR-2，減少VEGF介導的內皮細胞遷移、增殖和腫瘤微血管形成，已被證明對于各種類型腫瘤是一種新的治療選擇［10］。近年來，阿帕替尼的臨床應用日漸廣泛，阿帕替尼聯合化療用于卵巢癌三線治療屢見報道，在一項招募了38例鉑類耐藥或鉑類難治卵巢癌病人的單臂、前瞻性Ⅱ期臨床研究中，阿帕替尼聯合依托泊苷口服方案的客觀反應率在有意向治療病人中達到54%，在嚴格遵從研究方案治療的病人中達到61%，療效可期，毒性可控［19］。

該病人應用阿帕替尼單藥治療維持了13 個月的生存期，與聯合化療的中位生存期相當。阿帕替尼口服用藥方便，便于調整劑量，副作用小，價格相對經濟，可以考慮對于復發的卵巢癌多線化療后難以耐受化療的病人單藥應用阿帕替尼治療，或者單藥阿帕替尼系統治療聯合局部化療的臨床研究。

在一項I 期研究中，阿帕替尼在年齡范圍為18～70 歲的實體瘤病人中劑量從250 mg 增加到1 000 mg，研究表明每天1次的最大耐受劑量為850 mg。最常見的藥物相關不良反應是高血壓（69.5%）、蛋白尿（47.8%）和手足綜合征（45.6%）［20］。本研究的病人出現一些常見的不良事件，如輕度乏力和手足綜合征，不需要因此減少劑量或停止治療。較為嚴重的毒副反應為高血壓、頭痛和胸背痛，不排除血壓升高是頭痛和胸背痛的直接原因。血壓升高也直接導致了停藥和減量恢復用藥。這提示我們阿帕替尼的給藥劑量可以考慮采取個體化劑量滴定的方式，從而在腫瘤消退和毒副反應之間找到一個平衡劑量。

病人在用藥期間由于非醫療原因導致的用藥中斷對于耐藥是否有促進的作用目前尚無理論支持。另外，病人服藥后在血清CA125 明顯下降，腹腔病灶穩定的情況下出現腹水逐漸生成并增多的現象，依據現有的理論也難以解釋，需要我們在腹水生成機制，阿帕替尼對于腹水的作用方面進行更加深入的研究。

綜上所述，本例病人應用阿帕替尼表現出較好的療效，阿帕替尼可作為晚期卵巢癌化療耐藥后的另一治療選擇，尚需要大樣本前瞻性的隨機對照實驗進一步確定阿帕替尼單藥治療晚期卵巢癌的有效性和安全性。