阿司匹林聯合阿侖膦酸鈉在骨質疏松治療中的有效性及對病人骨密度的影響

郭萍，張廷，王俊紅，李敏敏

骨質疏松是一種全身性骨代謝疾病，病人以骨組織微結構破壞、骨脆性增加及骨量減少為主要特征［1］。骨質疏松可發生于任何年齡段，以老年人的患病率最高，其中女性發病率高于男性［2］。有研究顯示，我國60歲以上老年人骨質疏松的發病率約56%［3］，因此，針對骨質疏松的預防與治療有重要的意義。

目前，骨質疏松的治療方法以藥物治療為主，且以雙磷酸鹽類藥物為代表［4］。阿侖膦酸鈉是第三代雙磷酸鹽類藥物，是臨床上常用的抗骨質疏松藥物，能夠顯著降低骨轉換率，提高骨密度［5-7］。另外，最新研究發現，阿司匹林可能提高骨質疏松病人骨密度、促進骨形成的同時抑制骨吸收，因此可用于骨質疏松的治療［8］，但相關研究較少，因此，本研究將采用阿侖膦酸鈉聯合阿司匹林治療骨質疏松，旨在探討聯合用藥的效果及對病人骨密度的影響，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2017 年1 月至2018 年6 月西安交通大學第二附屬醫院收治的92 例骨質疏松癥病人作為研究對象，按照隨機數字表法分成單一治療組（對照組）及聯合治療組（觀察組）。對照組46例，男性 21 例，女性 25 例，年齡范圍 40～81 歲，年齡（56.59±10.55）歲，體質量（64.30±8.08）kg；觀察組46例，男性19例，女性27例，年齡范圍37～83歲，年齡（58.83±12.81）歲，體質量（63.02±8.94）kg。兩組病人一般資料比較均差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入和排除標準納入標準：以中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定的《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》［9］為標準，經檢查確診為原發性骨質疏松癥者。

排除標準：①合并其他系統嚴重疾病者；②惡性腫瘤者；③對本研究所涉及藥物有過敏史者；④合并甲狀腺疾病及糖尿病等內分泌疾病者［5，10-13］；⑤近半年內接受過激素類［14］或雙磷酸鹽類藥物治療者。本研究中92例病人均知情同意，且獲得醫院倫理委員會批準（倫理批件號20161122）。

1.3 治療方法兩組病人均接受鈣爾奇和阿法骨化醇軟膠囊作為基礎治療：鈣爾奇D片（Wyeth惠氏制藥有限公司，批號DX5259、DK5384），每日1 次，每次600 mg，口服；阿法骨化醇軟膠囊（以色列梯瓦制藥工業有限公司，批號A48182），每日1 次，每次0.25μg，口服。對照組病人在此基礎上接受阿侖膦酸鈉片［MSD PHARMA（SINGAPORE）PTE.LTD.，批號S016727］，每周1 次，每次70 mg，口服；觀察組病人在此基礎上接受阿侖膦酸鈉片（每周1次，每次70 mg，口服）聯合阿司匹林腸溶片（拜爾醫藥保健有限公司，批號BJ50774）（每日1 次，每次100 mg，口服）治療。兩組病人均連續治療12個月。

1.4 研究工具及評價指標

1.4.1骨密度檢測 分別于治療前后采用X線骨密度測量儀測量兩組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉子及Wards三角區骨密度。

1.4.2疼痛程度VAS 法評估 分別于治療前后采用視覺模擬量表VAS評估兩組病人的疼痛程度，該量表為一條100 mm 的直線，最左側0 點為無疼痛，記為0分；3分表示為疼痛的程度較輕，位于直線30 mm以下；4～6分表示為疼痛程度適中，位于直線40～60 mm 范圍；7～10 分表示為疼痛劇烈，位于直線的70～100 mm范圍。

1.4.3實驗室檢測［15］分別于治療前后，采集兩組病人晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min后取上層血清，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組病人中段骨鈣素（N-MID）、I型膠原C端肽（β-CTX）、骨保護蛋白（OPG）及骨形態發生蛋白-2（BMP-2）水平，ELISA試劑盒由上海恒斐生物科技有限公司提供。

1.4.4治療有效性評估 于治療后，評估兩組病人的療效，療效的評估標準［16］為：經治療后，病人自覺疼痛消失，X線骨密度測量儀顯示各部位骨密度增加，為顯效；經治療后，病人自覺疼痛顯著緩解，X線骨密度測量儀顯示各部位骨密度未見下降，為有效；經治療后，病人疼痛無緩解，X線骨密度測量儀顯示各部位骨密度無變化，為無效。

1.5 統計學方法所有數據錄入SPSS 22.0軟件，計量資料采用±s表示，符合正態分布采用配對樣本t檢驗進行組內比較，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；計數資料用例（%）表示，應用χ2檢驗進行統計分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人治療前后骨密度及疼痛程度VAS得分的比較研究結果顯示，治療前，兩組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉子、Wards三角區骨密度及疼痛程度VAS得分相比較均差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉子及Wards三角區骨密度均高于治療前（P＜0.05），疼痛程度VAS得分低于治療前（P＜0.05），且觀察組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉子及Wards三角區骨密度均高于對照組病人（P＜0.05），疼痛程度VAS得分低于對照組病人（P＜0.01），均差異有統計學意義（見表1）。

2.2 兩組病人治療前后N-MID、β-CTX、OPG 及BMP-2水平的比較研究結果顯示，治療前，兩組病人N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2水平相比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人N-MID及β-CTX水平均低于治療前（P＜0.05），OPG及BMP-2水平均高于治療前（P＜0.05），且觀察組病人N-MID及β-CTX水平均低于對照組病人（P＜0.05），OPG及BMP-2水平均高于對照組病人（P＜0.01），均差異有統計學意義（見表2）。

表1 骨質疏松癥病人92例治療前后骨密度及疼痛程度VAS得分比較/±s

表1 骨質疏松癥病人92例治療前后骨密度及疼痛程度VAS得分比較/±s

組別對照組治療前治療后t 值P 值觀察組治療前治療后t 值P 值兩組比較 t，P 值治療前治療后例數46 46腰椎L2-L4/（g/cm2）0.600±0.063 0.670±0.087 4.037 0.000 0.605±0.067 0.726±0.083 7.188 0.000 0.408，0.684 3.193，0.002股骨頸/（g/cm2）0.687±0.059 0.734±0.076 3.174 0.002 0.692±0.065 0.773±0.088 5.138 0.000 0.397，0.692 2.304，0.024股骨大轉子/（g/cm2）0.570±0.041 0.625±0.046 5.675 0.000 0.559±0.038 0.658±0.049 8.761 0.000 1.422，0.158 3.373，0.001 Wards三角區/（g/cm2）0.448±0.061 0.473±0.051 2.257 0.026 0.445±0.058 0.505±0.045 5.874 0.000 0.311，0.756 3.303，0.001 VAS得分/分7.37±1.40 3.15±1.03 11.190 0.000 7.13±1.48 1.59±0.54 16.206 0.000 0.794，0.430 8.619，0.000

表2 兩組骨質疏松癥病人92例治療前后N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2水平/±s

表2 兩組骨質疏松癥病人92例治療前后N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2水平/±s

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后例數46 46 N-MID/（ng/mL）22.74±9.34 18.54±9.01 2.045 0.044 23.06±8.83 14.91±5.20 5.037 0.000 0.172，0.864 2.358，0.021 β-CTX/（ng/mL）0.57±0.05 0.40±0.03 13.797 0.000 0.58±0.04 0.34±0.04 17.079 0.000 1.193，0.236 7.727，0.000 OPG/（pg/mL）173.44±43.34 213.58±59.27 3.630 0.000 177.39±47.45 248.50±56.88 6.243 0.000 0.416，0.678 2.882，0.005 BMP-2/（pg/mL）60.72±9.36 71.43±13.24 4.167 0.000 58.94±10.22 80.76±14.89 6.616 0.000 0.871，0.386 3.176，0.002

2.3 兩組病人療效的比較本研究結果顯示，觀察組病人總有效率高于對照組病人（P＜0.05），差異有統計學意義。見表3。

表3 骨質疏松癥病人92例療效比較/例（%）

3 討論

骨質疏松是指單位體積內骨量減少的一種代謝性骨病，其病因與內分泌因素、遺傳因素、營養狀況、物理因素及生活方式密切相關，其中，最重要的病因之一是雌激素的缺乏及骨重建失衡［17］。因此，該病的發病率呈隨年齡增長而逐年增高的趨勢［18-19］，而流行病調查發現，我國 60 歲以上老年人骨質疏松的發病率高達56%［3］。由于骨質疏松癥病人不僅常伴有疼痛，且由于骨結構發生改變，在外力作用下極易發生骨折，其常見骨折部位包括椎體、髖部及腕部，可嚴重影響肢體功能，因此，骨質疏松對病人的生活質量有較大的影響［20］，所以，針對骨質疏松的治療有重要的臨床意義。

阿侖膦酸鈉是第三代雙磷酸鹽類藥物，可以特異性作用于破骨細胞，誘導破骨細胞凋亡，從而發揮調解骨吸收與骨形成比值，提高骨密度的作用［5-6，21-22］，其療效肯定，在臨床中已逐漸被推廣應用。而最新研究發現，阿司匹林具有促進礦物累積的作用，能夠抑制Fas 抗體誘導的骨髓間質干細胞及活化T 細胞死亡，抑制成纖維細胞集落單位的生成進而誘導骨髓間質干細胞的增殖［23］；可以上調骨質疏松病人骨髓間質干細胞端粒酶活性，阻止RANKL通路誘導的骨質疏松，加速退化磷酸β-蛋白的降解促進成骨［24］；可以刺激骨形成從而促進骨小梁改建，進而改善骨小梁三維結構以提高骨密度和生物力學強度［25］，因此，阿司匹林用于治療骨質疏松，可有效提高骨質疏松病人骨密度，促進骨形成的同時抑制骨吸收［8］。

我們一方面對病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉子及Wards 三角區骨密度進行觀察。發現，治療后，觀察組病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉子及Wards 三角區骨密度均高于對照組病人，疼痛VAS得分低于對照組病人。劉紅等、李志明［26］采用阿司匹林聯合阿侖膦酸鈉治療老年絕經期骨質疏松癥女性，其研究結果顯示治療后病人腰椎及髖部骨密度明顯提高，且疼痛癥狀明顯緩解。本研究結果基本與其一致，提示聯合用藥的療效高于單用阿侖膦酸鈉，聯合用藥可以減少骨量的流失，使骨形成超過骨吸收，促進骨形成，同時在一定程度上減輕病人骨痛癥狀。另一方面，我們選擇N-MID、β-CTX、OPG及BMP-2等指標進行測定。N-MID是一種由成骨細胞合成及分泌的γ-羧基谷氨酸蛋白，在骨基質中廣泛存在，能夠反映成骨細胞的活性、反映骨形成速率，是維持骨礦化的重要蛋白［27］。β-CTX 則是一種由破骨細胞合成及分泌的含有特異性表位的多肽片段，是Ⅰ型膠原蛋白降解產物，β-CTX的活性能夠反映骨吸收的水平，是反映骨吸收狀況的重要標志物［28］。OPG是一種血清骨保護素，同時也是破骨細胞抑制因子，能夠抑制破骨細胞的分化，抑制破骨細胞的功能，誘導破骨細胞的死亡［29］。BMP-2是一種促骨形成生長因子，通過誘導骨髓基質細胞核間充質細胞，促進骨膜細胞的分化，促進其轉化為軟骨細胞及成骨細胞，從而促進骨形成，增加骨量［30］。研究結果顯示，治療后，觀察組病人N-MID及β-CTX水平均低于對照組病人，OPG及BMP-2水平均高于對照組病人，提示：聯合用藥能夠發揮更好的協同作用，有效抑制破骨細胞功能，促進破骨細胞的凋亡，抑制骨吸收的程度，降低骨代謝的水平，加快骨形成。

綜上所述，阿侖膦酸鈉聯合阿司匹林用于骨質疏松癥病人的治療，具有顯著效果，可以提高病人腰椎L2-L4、股骨頸、股骨大轉子及Wards 三角區骨密度、緩解骨痛，改善骨代謝指標，有效抑制骨吸收，加快骨形成，因此值得在臨床上推廣及使用。但是，由于樣本量相對較少，因此本研究仍有不足之處。