奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗治療術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌的療效評(píng)價(jià)

周明利，王春明

大腸癌病人的早期癥狀并不典型，極易被誤診而延誤診治［1］，因此多數(shù)病人確診時(shí)已是晚期，而導(dǎo)致病人需采用化學(xué)藥物治療［2］，甚至有些病人雖經(jīng)手術(shù)治療，但因腫瘤已是晚期，手術(shù)效果差，出現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，化療即作為一種較為普遍的輔助治療措施而得到臨床應(yīng)用。根據(jù)大腸癌NCCN 臨床實(shí)踐指南，奧沙利鉑和伊立替康的化療方案被作為晚期大腸癌的一線化療方案運(yùn)用于臨床，雖能獲得較明顯的效果，但不良反應(yīng)多，用藥繁瑣，病人積極性、依從性差［3］，且對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病人效果欠佳，臨床化療方案研究亦較少。而貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，用于治療各類轉(zhuǎn)移性癌癥。為了探究更好的治療晚期大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)病人的化療方案，本研究旨在不耽誤病人病情的前提下探究奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌合并腹腔轉(zhuǎn)移病人的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013 年3 月至2016 年3 月因大腸癌于無錫市第二人民醫(yī)院接受術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌80 例病人作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（奧沙利鉑和伊立替康治療）與觀察組（奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗治療）。對(duì)照組 40 例，男性 28 例，女性 12 例，年齡范圍 52～73歲，年齡（65.36±6.08）歲；觀察組40 例，男性26 例，女性14 例，年齡范圍60～78 歲，年齡（67.78±5.96）歲，兩組病人臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①本研究大腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診為晚期大腸癌。②本研究大腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)：病人確診為晚期大腸癌后，行惡性腫瘤根治術(shù)手術(shù)治療，術(shù)后經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查確定為復(fù)發(fā)并腹腔轉(zhuǎn)移。

納入標(biāo)準(zhǔn)；①病人已確診為晚期大腸癌，初治均行腫瘤根治術(shù)手術(shù)，恢復(fù)后綜合各項(xiàng)檢查確定為復(fù)發(fā)并腹腔轉(zhuǎn)移病人，有強(qiáng)烈治療愿望，可耐受化療；②無過敏體質(zhì)者，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，無惡病質(zhì)；③KPS（Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）評(píng)分＞70分，存在明確觀察指標(biāo)，至少有1 個(gè)可通過MRI 或CT 測(cè)量的病灶；④無病毒性肝炎、結(jié)核或免疫缺陷病及其他可能與本研究檢測(cè)指標(biāo)混淆的消化系統(tǒng)疾病；⑤神志清楚，具有良好的依從性，知情同意此次研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到重要臟器，有嚴(yán)重臟器功能障礙者（如肝衰竭等）；②放化療禁忌者；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；④凝血功能障礙，或患有精神系統(tǒng)疾病者；⑤參加過其他藥物臨床試驗(yàn)影響觀測(cè)結(jié)果者，對(duì)本藥有效性、安全性難以行確切評(píng)價(jià)者；⑥臨床資料不全者。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有病人入院完善相關(guān)檢查，評(píng)測(cè)病人心、肺、肝、腎功能。

對(duì)照組：第1 天，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)H20000337），使用130 mg/m2加入500 mL 5%的葡萄糖注射液中進(jìn)行3 h的靜脈滴注；伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)H20040711），按350 mg/m2加至250 mL生理鹽水中，第1天靜脈滴注，滴注1.5 h。

觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗（Roche Diagnostics GmbH，批號(hào)S20120068），按5 mg/kg加入250 mL生理鹽水靜脈滴注。

以上藥物每3周（21 d）給藥1次，為1個(gè)治療周期，6 個(gè)治療周期為一療程，本研究以一療程為時(shí)限，每個(gè)治療周期前后復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，詳細(xì)記錄化療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。治療過程中給予止吐、護(hù)胃等對(duì)癥支持等治療，密切觀察病人心、肺、肝、腎功能，及時(shí)對(duì)癥處理不良反應(yīng)。化療過程中若病人不能耐受，則酌情減少化療劑量。

除化療及靶向治療外，如病人病情允許可再次手術(shù)治療，行單純手術(shù)切除腫瘤的姑息性治療。亦可通過基因沉默的方式抑制腫瘤基因的表達(dá)而滅活腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到治療目的。

1.2.2觀察指標(biāo)及其檢測(cè)和評(píng)價(jià)方法 分別抽取病人化療前、后空腹靜脈血液2 mL，完成離心，去除溶血的標(biāo)本，分離好的血清用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)（ECLIA）測(cè)定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原242（CA242）、癌抗原50（CA50）水平。CEA、CA199 檢測(cè)儀器由西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供，型號(hào)為ADVIA Centaur XP；CEA（批號(hào) 00738189）、CA199（批號(hào) 80676448）試劑均由該公司提供。CA242、CA50檢測(cè)儀器由蘇州新波生物技術(shù)有限公司提供，型號(hào)為A2000 PLUS；CA242（ 批 號(hào) 20137698）、CA50（ 批 號(hào)20130505）試劑均由該公司提供。均嚴(yán)格按說明書操作，檢測(cè)兩組病人治療前、后血清腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA199、CA242、CA50）變化［4］。

以化療結(jié)束后第一天作為隨訪的起點(diǎn)，以病人死亡、失訪或截止時(shí)間（2019 年3 月1 日）作為隨訪的終點(diǎn)，共獲得完整隨訪資料74 例，隨訪率為92.5%。

本研究病人療效判斷按照WHO標(biāo)準(zhǔn)［5-6］。總有效率（RR）＝（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）＝（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。觀察并比較分析兩組病人臨床化療效果。

1.2.3不良反應(yīng) ①胃腸道反應(yīng)：通過病人陳訴、內(nèi)鏡及相關(guān)檢查明確是否存胃腸道不良反應(yīng)。②肝腎功能、白細(xì)胞、血小板：通過實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)病人血液標(biāo)本，結(jié)果出現(xiàn)肝腎功能損害、白細(xì)胞降低、血小板降低等即可認(rèn)為不良反應(yīng)發(fā)生。③高血壓：如病人既往無高血壓，化療后出現(xiàn)高血壓即可認(rèn)定高血壓不良反應(yīng)。④神經(jīng)系統(tǒng)毒性、脫發(fā)：病人化療前無癥狀出現(xiàn)，化療后出現(xiàn)肢體感覺異常及脫發(fā)表現(xiàn)，經(jīng)物理檢查及病人陳訴即可確定存在相關(guān)不良反應(yīng)。⑤出血及血栓栓塞：通過相關(guān)檢查及物理檢查確定化療前后不良反應(yīng)存在與否［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別以±s 和例（%）表示，經(jīng)t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線法和Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人化療前后CEA、CA199、CA242、CA50水平比較觀察組化療前、后測(cè)得血清CEA、CA199、CA242、CA50 水平差異明顯高于對(duì)照組水平，尤其對(duì)CEA、CA199 作用效果更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌80例治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較/（mg/L，±s）

表1 術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌80例治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較/（mg/L，±s）

注：CEA 為癌胚抗原，CA199 為糖類抗原 199，CA242 為糖類抗原242，CA50為癌抗原50

組別對(duì)照組治療前治療后t 值P 值觀察組治療前治療后t 值P 值兩組比較 t，P 值治療前治療后例數(shù)40 40 CEA 120.2±21.5 66.3±12.2 16.02＜0.001 143.5±23.1 35.2±6.7 18.06 0.016 8.16，0.561 15.60，0.023 CA199 376.5±50.7 186.3±47.3 11.29＜0.001 416.1±52.3 193.2±43.5 15.49 0.005 10.29，0.924 12.37，0.033 CA242 97.5±16.4 41.5±9.2 21.73＜0.001 113.3±17.4 44.5±10.9 22.86 0.037 11.73，1.035 10.89，0.015 CA50 75.4±13.1 30.7±8.6 11.58＜0.001 93.9±14.2 29.5±5.7 17.10 0.024 6.84，0.696 9.18，0.041

2.2 兩組病人臨床療效的比較化療結(jié)束后，對(duì)兩組病人臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，結(jié)果顯示對(duì)照組RR 和 DCR 分別為 37.50%、65.00%，觀察組 RR 和DCR 分別為60.00%、90.00%，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組病人生存率的比較化療后，獲得完整隨訪資料的病人中，觀察組生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，觀察組1年生存率、2年生存率高于對(duì)照組（均P＜0.05），見表3。

表3 術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌獲得隨訪74例的生存時(shí)間比較

表2 術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌80例臨床療效比較/例（%）

表4 術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌80例用藥期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較/例（%）

2.4 兩組病人不良反應(yīng)的比較兩組均無胃腸道穿孔、瘺、出血、血栓栓塞等不良反應(yīng)發(fā)生。雖然觀察組與對(duì)照組在化療后不良反應(yīng)中存在差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

即便行大腸癌根治性手術(shù)治療，仍有大部分病人會(huì)發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，如通過血行轉(zhuǎn)移至肝、肺，通過腹腔種植及浸潤(rùn)至腹、盆腔，通過淋巴轉(zhuǎn)移［8］，因此為減少劑量及不良反應(yīng)對(duì)病人的危害，臨床開始采用兩藥甚至多藥連用，既減少了單一藥物的用量，又減少了病人的不良反應(yīng)［9］。

分子靶向治療的靶點(diǎn)是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活的特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用［10-11］。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療不同，腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，并且毒性明顯減少，開創(chuàng)了腫瘤化療的新領(lǐng)域。本研究中所用貝伐珠單抗是通過抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性，抑制腫瘤組織血管的生成，使腫瘤血管加速退化，從而起到抗腫瘤的作用；其還可以提高抗腫瘤藥物的敏感性，使抗腫瘤藥物發(fā)揮其最佳效能［12］。

通過本研究分析，觀察組化療前后測(cè)得血清CEA、CA199、CA242、CA50 水平差異明顯高于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明貝伐珠單抗聯(lián)合化療能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌伴腹腔轉(zhuǎn)移病人血清CEA、CA199、CA242、CA50 水平，尤其對(duì)CEA、CA199 作用效果更明顯。考慮其機(jī)制可能是貝伐珠單抗通過抑制血管生成，減少了腫瘤組織細(xì)胞的供應(yīng)，從而在奧沙利鉑與伊立替康抑制DNA 的合成及復(fù)制的基礎(chǔ)上阻礙了復(fù)發(fā)性大腸癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。楊小飛等通過貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX化療方案治療胃癌晚期病人的研究提示貝伐珠單抗可有效降低血清CA199 及CEA 水平，提高治療效果［13］，許麗芳等運(yùn)用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+氟尿嘧啶方案對(duì)晚期胃癌進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能有效抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，緩解病情，從而提高治療的總有效率，且后期不良反應(yīng)發(fā)生率低，進(jìn)而提高病人的生存質(zhì)量，效果確切［14］。對(duì)于近期療效，通過兩組病人比較，結(jié)果顯示兩組病人的RR 分別為37.50%和60.00%；兩組病人的DCR 分別為65.00% 和90.00%，觀察組明顯高于對(duì)照組，可明確貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)大腸癌病人的治療效果確切，具有較高的臨床價(jià)值。從生存時(shí)間上來比較，化療后，對(duì)照組病人平均生存時(shí)間（10.5±4.9）個(gè)月，觀察組病人平均生存時(shí)間（19.5±3.1）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，觀察組1年生存率為90.0%，2年生存率為65.0%，高于對(duì)照組的50.0%和30.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌伴腹腔轉(zhuǎn)移病人病情具有明顯的緩解及控制，可有效延長(zhǎng)病人生存時(shí)間，從另一方面也反應(yīng)出奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗化療對(duì)大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人具有較明確療效。化療藥物使用后，病人不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在惡心嘔吐、肝腎功能損害、白細(xì)胞降低、血小板降低、高血壓等方面，觀察組發(fā)病率高于對(duì)照組，而神經(jīng)系統(tǒng)毒性、脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率則較低，兩組均無胃腸道穿孔、瘺、出血、血栓栓塞等不良反應(yīng)發(fā)生。貝伐珠單抗有并發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，且本研究觀察組高血壓發(fā)生率較對(duì)照組有所升高，但臨床安全數(shù)據(jù)表明該不良反應(yīng)的發(fā)生可能具有劑量依賴性，故在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病人血壓情況，嚴(yán)格控制用藥劑量，尤其是對(duì)既往有高血壓病史病人。從不良反應(yīng)發(fā)生率方面，雖然奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗化療后的不良反應(yīng)病例稍有增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），由此可認(rèn)為貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康對(duì)晚期復(fù)發(fā)性大腸癌是安全、有效的。

奧沙利鉑是新型抗癌化療藥，其作用方式主要是與腫瘤細(xì)胞的DNA 結(jié)合，抑制DNA 的合成及復(fù)制，進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞的作用［15-17］，該藥毒副作用小，無交叉耐藥性。伊立替康是喜樹堿類衍生物，為半合成水溶性，它與其代謝物SN38 組成了DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，然后與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA形成復(fù)合物，使DNA 單鏈斷裂，抑制RNA 合成及DNA復(fù)制，為細(xì)胞周期S期特異性［18］。有研究顯示，伊立替康聯(lián)合單克隆抗體治療惡性腫瘤療效要明顯優(yōu)于伊立替康單藥［19］。貝伐珠單抗是通過抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性，抑制腫瘤組織血管的生成，使腫瘤血管加速退化，從而起到抗腫瘤的作用；其還可以提高抗腫瘤藥物的敏感性，使抗腫瘤藥物發(fā)揮其最佳效能［20］。

綜上，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康的化療方案用于治療術(shù)后復(fù)發(fā)性大腸癌合并腹腔轉(zhuǎn)移病人，可明顯降低病人血清腫瘤標(biāo)記物水平，對(duì)CEA、CA199作用效果更明顯，能夠較好地緩解和控制病人病情，提高病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間，尤其是2年生存率明顯提高，且并未加重病人化療的不良反應(yīng)，未出現(xiàn)胃腸道穿孔、瘺、出血、血栓栓塞等化療嚴(yán)重并發(fā)癥。