赫賽汀聯合多西他賽對人表皮生長因子受體-2 陽性轉移性乳腺癌的臨床療效

馮凌飛，賀曾

乳腺癌的病發率、病死率在全球范圍均居于首位，表現為“三高”與“三低”的特點，嚴重威脅著女性病人的生命健康［1］。其中陽性轉移性乳腺癌（Positive Metastatic Breast Cancer，PMBC）約占乳腺癌70%以上［2］。隨著分子靶向療法的發展，治療乳腺癌疾病已取得較大進步，代表性藥物赫賽汀（曲妥珠單抗）主要針對人表皮生長因子受體-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor，HER-2）原癌基因產物人源化單克隆抗體來達到治療的效果［3］。大量研究發現赫賽汀可作為HER2 陽性過表達的放療增敏劑，同時也發現對赫賽汀、多西他賽類藥物較敏感的高遷移率族蛋白I-C（High Mobility Group I-C，HMGI-C）在 PMBC 中高表達［4-5］。同時研究表明赫賽汀能顯著提高乳腺癌病人的生存率，若同時結合相關化療藥物治療乳腺癌的療效明顯優于常規化療藥物［6］。目前關于赫賽汀聯合多西他賽治療HER-2 PMBC 病人的臨床療效報道較少，故本研究選擇HER-2 PMBC 病人為研究對象，比較相關療法的臨床治療效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016 年2 月至2018 年3 月在開封市中心醫院乳腺甲狀腺科就診的HER-2 PMBC病人80 例，以上入選病人均為女性，經病理活檢證實為PMBC，且治療前沒有進行放化療與免疫治療。根據隨機數字表法分為兩組，其中對照組40 例，年齡（48.58±3.27）歲，腫瘤直徑（3.13±0.25）cm；研究組 40 例，年齡（48.23±3.56）歲，腫瘤直徑（3.08±0.27）cm。兩組病人無赫賽汀、多西他賽及相關治療藥物的禁忌，同時入選者知情本次研究，簽署知情同意書，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，且排除復發性病例，以及中途退出者。兩組病人的年齡（t=0.457，P=0.648）、腫瘤直徑（t=0.859，P=0.393）的一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法對照組病人用藥劑量據病人體表面積計算，采用80 mg/m2多柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，生產批號150912，國藥準字H44024359）、600 mg/m2環磷酰胺（山西普德藥業股份有限公司，生產批號150807，國藥準字H20084223）結合首劑量8 mg/kg 赫賽汀（上海羅氏制藥有限公司，生產批號151024，國藥準字J20160033）療法，在第1、8日靜脈滴注，每療程為4 周，共6 個療程；研究組病人在對照組治療基礎上聯合75 mg/m2多西他賽（深圳海王藥業有限公司，生產批號150808，國藥準字H20093755）療法。病人在給藥前需口服糖皮質激素類藥物，其中一個療程后赫賽汀劑量減為6 mg/kg，且每3周赫賽汀與多西他賽給藥一次，以上均治療6 個療程。此外，每組病人每周均至少做1 次血常規與血生化檢測。

1.3 評定指標病人在10個療程后，比較兩組病人HMGI-C 基因的表達水平和雌激素受體和p53 等分子標志物情況與血清C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）水平。采用免疫組織化學法與反轉錄聚合物酶鏈反應檢測病人基因表達；檢測病人治療前后的靜脈血，使用深圳國賽nephstar特定蛋白測定儀測定IL-6水平；使用美國Nova型全自動生化儀測定CRP水平；測試步驟按照儀器說明書嚴格操作。

參照實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria Solid Tumors，RECIST）的評價標準［7］：完全緩解（CR）：無明顯病灶；部分緩解（PR）：病灶體積縮小＞30%，病情穩定（SD）：病灶體積有變化，但增減幅度＜30%，病情進展（PD）表現為產生新病灶，或病灶體積增幅＞20%；總有效率=（CR+PR）/總數×100%。記錄兩組病人的并發癥情況。HMGI-C 陽性表達的標準：細胞核呈黃褐色。標簽指數（LI）值=陽性細胞數/總計數×100%。最后，本研究對隨訪病人時間為6～32 個月，記錄病人的病情情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0進行數據統計學分析，計量數據用±s 表示，行t檢驗，計數數據用例（%）表示，行χ2檢驗或者秩和檢驗，P＜0.05，表示差異統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人治療后療效比較研究組總有效率為75.00%，明顯優于對照組的52.50%（P＜0.05），見表1。

表1 人表皮生長因子受體-2陽性轉移性乳腺癌80例療效比較/例（%）

2.2 兩組病人治療后HMGI-C 基因與分子標志物的表達水平結果比較研究組病人HMGI-C基因的表達陽性率、平均LI 值與p53 陽性率均明顯低于對照組（P＜0.05），而雌激素受體陰性率均明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組病人治療前后CRP 與IL-6 水平變化比較兩組病人治療前的CRP與IL-6指標水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前后兩組病人CRP 水平明顯降低，IL-6 水平明顯上升（P＜0.05）；治療后，研究組病人CRP、IL-2水平均明顯優于對照組（P＜0.05），見表3。

表2 人表皮生長因子受體-2陽性轉移性乳腺癌80例HMGI-C基因與分子標志物的表達水平結果比較

2.4 兩組病人并發癥情況以及隨訪結果比較在治療期間，研究組病人出現2 例惡心嘔吐，1 例中性粒細胞減少，1 例過敏反應，總并發癥發生率為10.00%；而對照組病人出現1例惡心嘔吐，1例過敏反應，總并發癥發生率為5.00%，兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.721，P=0.396）。隨訪期間，研究組病人死亡16例，其中11例死于乳腺癌進一步進展，3 例死于其他疾病，2 例死于肝腎衰竭；而對照死亡22例，其中20例死于乳腺癌進一步進展，1例死于其他疾病，1例死于肝腎衰竭，兩組死亡率比較，差異無統計學意義（χ2=1.782，P=0.182）。

3 討論

PMBC 是婦科常見的腫瘤疾病，隨著治療理念與方法也日益更新與規范化，盡管目前有多種治療方法，但療效不甚理想。臨床表明，乳腺癌病人若早期不采取有效干預措施會嚴重影響病人的預后［8］。目前，臨床上治療早期HER-2PMBC的主要方法是化療，其可以明顯抑制癌細胞的再度轉移和快速生長，提高HER-2PMBC病人的生存率，改善病人的生命質量［9］。赫賽汀被美國食品藥品監管局（FDA）批準作為常規臨床應用的藥物，是全球第一個治療實體瘤的單克隆抗體，主要作用機制是通過HER-2 基因實現調控癌細胞表面P185 糖蛋白表達水平［10］。此外，赫賽汀結合相關化療藥物的療效更優，并發癥發生率無明顯增加，為HER-2 PMBC病人生命健康提供保障。多西他賽是一種強效紫杉類抗癌藥物，作為高效治療乳腺癌藥物，主要針對處于分裂期的癌細胞，破壞其微管結構而達到抗癌作用，已被普遍應用于臨床［11］。

Vesci等［12］報道，單一使用赫賽汀可提高HER-2 PMBC病人的生存率并延長進展時間。徐玲等［13］研究表明，多西他賽輔助赫賽汀可進一步明顯改善晚期乳腺癌病人的中位生存率并延長進展時間，將其有效率提高到61%以上。以上均直接表明赫賽汀聯合多西他賽可有效增強PMBC病人的療效。本研究結果顯示，赫賽丁聯合多西他賽治療病人的CR率明顯高于赫賽汀治療病人，同時PD率明顯更低。另外，赫賽汀聯合多西他賽治療病人總有效率為75.00%明顯優于赫賽汀的52.50%，這說明赫賽汀聯合多西他賽的療效明顯優于赫賽丁，可改善病人病情。這也是由于多西他賽同赫賽汀形成協同效應，增強癌細胞對藥物的敏感性，充分發揮藥效，改善臨床療效［14］。此外，多西他賽可結合游離的微管蛋白，加速微管聚合且抑制其解聚，并形成缺失正常生理功能的微管束，抑制癌細胞正常的有絲分裂，最終實現抗癌［15］。Perez等［16］研究報道，HMGI-C基因可促進子宮肌瘤的快速生長，并可調控癌細胞增殖，但目前其對HER-2 PMBC 的作用報道較少還需深入探究。本研究結果顯示，赫賽汀聯合多西他賽治療病人HMGI-C 基因的表達陽性率、平均LI 值與p53 陽性率均明顯低于赫賽汀治療病人的，這些指標的低表達預示癌細胞生物學活性受到抑制，病人預后良好，揭示赫賽汀聯合多西他賽的臨床療效較優。這由于p53 基因是促癌基因，主要作用是增強癌細胞增殖，促進癌細胞浸潤、轉移、發展［17］。而雌激素受體陰性率均明顯高于赫賽汀治療病人，這說明其高表達發揮抑制癌細胞的發展。

臨床各大機構認為一些炎癥細胞因子，如血清CRP、IL-6 參與腫瘤細胞損傷和壞死的非特異性炎癥作用，同時加速腫瘤生長、微管蛋白生成及轉移過程，在此期間炎性因子發揮調控效應［18］。本研究結果顯示，在治療后赫賽汀聯合多西他賽治療病人CRP 水平明顯下降，IL-6水平明顯上升。這是由于IL-6可以激活并誘導中性粒細胞變形，進一步引起炎癥細胞異常脫顆粒反應，完成快速釋放溶酶體，達到降低炎癥反應［19］。而CRP可評估炎癥的活動度，反映炎癥水平，在炎癥及腫瘤浸潤時其水平會快速上升，間接揭示CRP水平與腫瘤的預后呈正相關［20］，本研究中CRP水平下降表明HER-2 PMBC病人的炎癥水平明顯降低，病人預后改善。此外，使用赫賽汀可能出現一些如發熱、乏力等輕微并發癥反應，而多西他賽也可能出現如過敏反應，惡心嘔吐，中性粒細胞減少等并發癥反應［21］。本研究病人采用不同療法均出現一些并發癥事件，但對比無明顯差異。

表3 人表皮生長因子受體-2陽性轉移性乳腺癌80例治療前后CRP與IL-6水平變化比較/±s

表3 人表皮生長因子受體-2陽性轉移性乳腺癌80例治療前后CRP與IL-6水平變化比較/±s

注：CRP為C反應蛋白，IL-6為白細胞介素6

組別對照組研究組t 值P 值例數40 40 CRP/（mg/L）治療前13.13±1.29 13.42±1.31 0.998 0.322治療后6.12±1.11 4.19±1.04 8.025 0.000 t值26.052 34.901 P值0.000 0.000 IL-6/（μg/L）治療前1.41±0.19 1.36±0.18 1.208 0.231治療后1.52±0.20 1.71±0.24 3.846 0.000 t值2.522 7.379 P值0.014 0.000

綜上所述，赫賽汀聯合多西他賽可以明顯提高HER-2PMBC 病人的臨床療效，抑制癌細胞發展，改善預后，在臨床治療中有較高的應用價值。