MR750 3.0T DWI ADC值與直腸癌患者臨床病理分級及術后復發和吻合口炎性纖維化關系

郭達，楊陳, 周倩, 周記宇， 敬宗林

直腸癌是臨床常見消化系統腫瘤，早、中期患者預后較好，5年生存率高達80%，但早、中期缺乏明顯、典型臨床癥狀，故而臨床上容易被忽視，且具有較高侵襲性和轉移性致一旦確診即已進入晚期，錯過最佳治療時期，增加治療難度[1]。研究顯示晚期患者的無瘤生存時間低于38個月，接受放化療、手術治療等綜合療法后3年生存率低于65%，因此早期診斷、分期、治療對于改善預后、降低死亡率至關重要[2-4]。研究發現磁共振擴散加權成像(DWI)表觀擴散系數(ADC)值與乳腺癌、肝癌病理分級存在相關性，其中ADC值可作為術前評價及療效評估影像學量化指標，在臨床中具有良好應用價值，但目前對于ADC大小與病理分級相關性研究并未得到一致結論[3]。術后腫瘤復發是影響預后主要因素，盡早發現復發病灶可指導醫師及時開展針對性治療，而常用的影像學檢查技術難以區分術后局部復發以及吻合口炎性纖維化[4]。MR擴散加權成像可有效反映直腸腫瘤細胞生物學行為以及診斷直腸癌患者局部復發，但對于不同ADC值與局部復發關系并未見文獻探討，因此本文將通過實例進一步探討ADC值與直腸癌患者臨床病理分級及術后復發和吻合口炎性纖維化關系。

材料與方法

1.基本資料

回顧性分析2016年1月至2018年10月經手術病理證實596例結直腸癌患者資料，均接受直腸癌根治術治療，排除影像資料不全(306例)，未及時治療、復查(40例)，圖像腸道運動偽影(54例)，最終共96例納入研究，其中男60例，女36例，年齡34～70歲，平均(51.34±7.46)歲。直腸癌患者納入標準[5]：①經病理學、影像學檢測確診為直腸癌，均行直腸癌根治術治療；②所有患者MRI檢查前均未經過手術治療、放化療及免疫治療等；③病例資料完整，MRI圖像清晰，依從研究方案。排除標準：①心、腎、肝等重要臟器功能障礙；②家族性結直腸腺瘤性息肉病，潰瘍性直腸炎、炎性腸病如克羅恩病：③存在其他原發性惡性腫瘤，或者腫瘤轉移者。所有患者及家屬均簽署知情同意書，本研究獲得本院倫理委員會批準。

2.分組

臨床病理分級分組：由兩名高年資病理科醫師共同參照WHO 2010版標準將直腸癌患者分為高分化、中分化、低分化級[6]。

術后吻合口局部復發組(復發組)：原病灶經根治術后完全消失，治療結束后至少6個月再行MRI復查顯示術區吻合口明顯增厚，有腫物灶且經腸鏡病理學確診復發。納入96例患者中共有40例復發。

吻合口纖維化組(纖維化組)納入標準：原病灶經根治術后完全消失，治療結束后至少12個月經病理活檢證實為纖維化，再行MRI復查顯示腫物形成，但未見腫塊行程及腸壁增厚[7]。納入96例患者中共有56例纖維化。

3.檢查方法

所有患者均隨訪2年，采用門診復查、電話隨訪等形式進行，且術后每3個月需開展盆腹腔B超、胸片復查，在根治術結束后≥6個月和≥12個月分別行MRI平掃、增強及DWI檢查，均采用GE Discovery MR750 3.0T超導型MR掃描儀，檢查前無放化療及其他盆腔手術史。

受試者檢測前約8h服用清腸藥，采用GE Discovery MR750 3.0T超導型MRI掃描儀進行檢查，選取8通道相控陣線圈。首先通過冠狀面確定腫瘤位置后垂直腫瘤腸管行斷面T1WI掃描，設置掃描層厚為3.5 mm、層間隔為0.2 mm，TR為600 ms，TE為MinFull，通過矢狀面確定腫瘤位置平行腫瘤腸管行冠狀面T2WI掃描，層厚為3.5 mm、層間隔為0.3 mm，TR為4000 ms，TE為85 ms。最后行DWI掃描，軸面掃描，采用脂肪抑制以及自動勻場，掃描參數與常規軸面一致，b值為800 s/mm2。

表1 不同病理分期患者ADC值比較

表2 術后復發和纖維化患者ADC值比較

由兩名經驗豐富主治醫師在不知病理結果情況下獨立分析圖像，若意見不一致則需開展科室討論進行決定。選擇感興趣區(ROI)測量方法：采用醫學影像存檔與聯絡系統調取圖像，傳送至ADW4.6工作站進行處理，參照直腸指診、腸鏡檢查結果以盆腔常規T1WI、T2WI、增強掃描作為參考，觀察b為800 s/mm2時DWI圖像上直腸腫瘤信號，盡量避開囊變壞死區、偽影以及血管，采用手動方式進行測繪，測繪范圍0.4～0.5 cm2，盡可能選擇病變區域不同部位實性層面并采用多次測量，多次測量結果中最小值則為最小ADC值，多次測量結果均值則為平均ADC值。

4.統計學分析

結 果

1.不同病理分期患者的ADC值(表1)

三組患者最小ADC值差異顯著，其中最小ADC值隨著分化程度的增加明顯增加(P<0.05)，高、中分化組的平均ADC值差異無統計學意義(P>0.05)，但均明顯高于低分化組(P<0.05)。術前低、中、高分化直腸癌MRI表現以及組織病理學圖如圖1～3。

2.術后復發和纖維化患者的ADC值(表2)

復發組患者平均ADC值、最小ADC值明顯<纖維化組，差異有統計學意義(P<0.05)。術后復發、炎性纖維化MRI表現以及組織病理學圖如圖4、5。

3.ADC值與腫瘤病理分期相關性

采用Spearman法分析顯示最小ADC值與腫瘤病理分期存在負相關性(rs=-0.528,P<0.05)。以0.799×10-3mm2/s為閾值，最小ADC值診斷低分化直腸癌敏感度、特異度分別為70.4%、68.0%，ROC曲線下面積為0.707(95%CI：0.596～0.817)，見圖6a。以0.875×10-3mm2/s為閾值，最小ADC值診斷高分化直腸癌敏感度、特異度分別為71.0%、75.4%，ROC曲線下面積為0.778(95%CI：0.672～0.884)，見圖6b。

ROC曲線確定術后局部復發/纖維化的最小ADC值閾值為0.814×10-3mm2/s，最小ADC值診斷術后復發的的敏感度、特異度分別為85.7%、80.0%，ROC曲線下面積為0.853(95%CI：0.771～0.935)；平均ADC值閾值為0.867×10-3mm2/s，平均ADC值診斷術后復發的敏感度、特異度分別為91.1%、75.0%，ROC曲線下面積為0.795(95%CI：0.680～0.910)，見圖6c。最小ADC值診斷術后復發的ROC曲線下面積明顯高于平均ADC值(P<0.05)。

討 論

3.0T MRI具有良好軟組織分辨率，通過獲取病癥部位冠狀、矢狀面圖像而清晰顯示直腸癌影像學特征，根據腫瘤組織、正常組織信號差別可有效評估腫瘤侵犯深度、腫瘤邊界等[8]。腫瘤細胞生長、增殖旺盛，細胞間組織結構緊密及腫瘤組織間液壓力升高，使得自由水分子擴散運動受限，故而DWI呈擴散受限高信號，ADC值存在降低趨勢[9]。Woo等[10]認為直腸癌病理分級主要取決于細胞結構差異性和異型性，DWI更多是反映細胞密度增加結構異型性對水分子運動影響，細胞分化異型性可導致胞漿內核質比增加，而DWI難以反映此時大分子蛋白增多對胞內水分子運動程度影響，同時血流灌注、ROI選擇、微循環等均可影響水分子運動，干擾ADC值，ADC值甚至可能不降反升。而本次研究發現平均高、中分化組平均ADC值差異無統計學意義，但均明顯高于低分化組，與王錚等[11]研究相近。分析認為直腸癌術前病理分級差別主要取決于細胞異型性，術前低分級患者細胞增殖相對活躍，數目增多，異型性增大，故而腫瘤處自由水分子運動空間壓縮而導致擴散受限，ADC值處于低水平。Spearman法分析顯示平均ADC值與腫瘤病理分期無顯著相關性，表明需慎重考慮采用平均ADC值評估腫瘤病理分期。直腸癌腸壁供血血管是由外膜或者漿膜向黏膜面走向，其中腫瘤組織黏膜層容易壞死，而黏膜層與腸腔連通，導致壞死部分可能在腸腔脫落，故而殘留腫瘤實體質地均勻，平均ADC值反映是整個腫瘤擴散特性。ADC值大小與腫瘤細胞密度切關聯，其中平均ADC值是最疏松區、最密集區的平均值，同時測量時可能受到壞死區、未能完全避開液化等因素干擾，導致不能反應真實增殖情況、密集程度[12]，故而平均ADC值區分腫瘤細胞病理學分級存在局限性。本次研究顯示不同病理分級患者(高、中、低分化)最小ADC值差異顯著，其中最小ADC值隨著分化程度增加明顯增加(P<0.05)，且通過Spearman法分析顯示最小ADC值與腫瘤病理分期存在負相關性(rs=-0.528,P<0.05)，表明直腸癌患者最小ADC值可用于評估術前腫瘤病理分級。DWI被廣泛應用于評估直腸癌分級,但研究方法各不相同，ROI測量有包括腫瘤強化部分、非強化部分，或者包括壞死組織和不包括壞死組織如壞死組織包括在ROI之內，可導致平均ADC值，高低級別腫瘤數據出現重疊。直腸癌組織存在不均質性即腫瘤內部細胞疏密程度不一，同一病灶存在不同分化程度，錯誤活檢部位可能導致級別低估。只有腫瘤分布最密集區域或者最高腫瘤分級部分可更準確反映腫瘤病理學分級、生物學行為，而最小ADC值正是反映腫瘤病灶細胞分布最密集、增殖最活躍區域，故而最小ADC值可準確評估術前直腸癌病理分級[13-14]。小腫瘤或者腫瘤邊緣層面容易受到容積效應的影響，從而出現極端值，導致結果出現假陽性，因此在測量腫瘤ADC值時需術后吻合口纖維化是局部炎癥反應長期作用結果，毛細血管內皮細胞、成纖維細胞異常增生，同時伴隨局部組織水腫充血等病理變化，MRI增強掃描時手術部位吻合口呈“富血供”表現，干擾局部復發灶判斷[15]。本次研究發現復發組患者平均ADC值、最小ADC值明顯<纖維化組(P<0.05)，表明采用ADC可進行區分。Lambregts等[16]認為吻合口炎性纖維化的局部炎性反應使得細胞水腫，細胞外的間隙擴大，導致細胞間隙自由水增加，自由水擴散運動空間增大，故而DWI信號減低，ADC值相應升高。DWI檢查可在分子水平評估直腸癌根治術后吻合口局部新發腫瘤細胞增殖情況，細胞數量增多，密度增加，增殖旺盛腫瘤細胞大量合成分泌所需大分子蛋白，導致對水吸附作用增加，細胞內部水分子運動受限，故而呈現擴散受限表現。局部復發灶腫瘤細胞快速增殖，細胞結構變化(核質比例增大、胞漿內大分子物質增多)等，細胞密度增加，細胞外間隙減小，故而水分子擴散運動受限，DWI信號升高，ADC值相應降低。同時經過ROC曲線分析顯示最小ADC值診斷吻合口炎性纖維化、局部病灶復發曲線下線面積顯著高于平均ADC值，且最小ADC值診斷敏感度、特異度均高于80%，表明最小ADC值有較高診斷效能。DWI-MR可直觀顯示直腸癌根治術后局部復發病變，更好區分復發腫瘤、炎性病變如直腸壁和腸糞一般為低信號，而直腸癌復發部位因腫瘤擴散受限而表現為高信號，以及更容易發現吻合口、腸壁等部位小病變，同時準確測量病變部位ADC值，準確判斷病變性質，具有較高臨床價值。

圖1 低分化直腸癌。a)ADC圖像呈稍低信號，平均ADC值0.820×10-3mm2/s; 最小ADC值0.712×10-3mm2/s；b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈高信號； c) 細胞大小不一，排列松散，呈明顯異型性，胞漿濃染，見核分裂相(HE×200)。 圖2 中分化直腸癌。a) ADC圖像呈低信號，平均ADC值0.936×10-3mm2/s; 最小ADC值0.832×10-3mm2/s；b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈高信號； c) 見腺管形成，核漿比增高，細胞異型性增多(HE×200)。 圖3 高分化直腸癌。a) ADC圖像呈低信號，平均ADC值1.036×10-3mm2/s; 最小ADC值0.962×10-3mm2/s； b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈高信號； c) 細胞排列較為規整，異型性明顯減少，核分裂像不明確(HE×200)。

圖4 術后吻合口復發。a) 吻合口管壁明顯不規則增厚，ADC圖像呈低信號； b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈明顯強化表現，提示腫瘤復發，平均ADC值0.821×10-3mm2/s；最小ADC值0.663×10-3mm2/s；c) 直腸潰瘍型中分化管狀腺癌(腫瘤大小4.5×3.0cm)，癌組織浸潤腸壁全層，未突破外膜，見脈管內癌栓及神經侵犯，腸系膜淋巴結見癌組織轉移(HE×200)。 圖5 術后炎性纖維化。a) ADC圖像呈低信號； b) 腫瘤DWI(b=800s/mm2)圖呈明顯強化表現，提示腫瘤纖維化，平均ADC值1.022×10-3mm2/s；最小ADC值0.983×10-3mm2/s； c) 腸壁纖維化伴玻璃樣變性，盆壁纖維組織活檢病理提示明顯纖維化(HE×200)。

圖6 最小ADC值診斷低分化直腸癌的ROC曲線。 圖7 最小ADC值診斷高分化直腸癌的ROC曲線。圖8 ADC值診斷直腸癌術后復發/纖維化的ROC曲線。

本次研究存在一定程度局限性，首先納入樣本量相對較少，其次中低分化、中高分化腫瘤不均質性病例以低分化級別納入研究，進行DWI 掃描時僅選擇b值為800s/mm2，b值優化選擇仍有欠缺，今后可選擇多b值或者選擇高b值DWI序列，從而縮小血流灌注對ADC值影響。

總之，直腸癌DWI腫瘤最小ADC值有助于術前預判病理分期以及術后診斷吻合口局部復發、炎性纖維化，可作為結直腸癌診斷、預后參考指標。