青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸中骨量丟失研究進(jìn)展

張鄭，陳靜靜，孟怡辰，周許輝*

(1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院脊柱外科，上海 200003；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200003)

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是指在不存在其他明顯病因情況下，青春期兒童出現(xiàn)的三維脊柱畸形[1-2]。AIS發(fā)病年齡在10～18歲，性成熟和生長(zhǎng)發(fā)育完全停止后自然緩解，其總體發(fā)病率為0.47%～5.20%。我國(guó)青少年人群中，AIS占脊柱側(cè)凸患者總數(shù)的80%以上，是最常見(jiàn)的脊柱畸形之一[3]。但AIS的具體病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。

骨量丟失和AIS之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。1982年，Burner等[4]首次報(bào)道了患有特發(fā)性脊柱側(cè)凸的兒童骨量偏低，更容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。2014年，Schlosser等[5]對(duì)AIS病因研究做了系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)僅有骨密度(bonemineraldensity，BMD)下降和步態(tài)不正能夠顯著增加AIS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本文就AIS中骨量下降的現(xiàn)象報(bào)道、臨床意義、治療方案和可能發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1 青少年骨代謝生理特點(diǎn)

青春期是骨骼快速生長(zhǎng)的時(shí)期，青春期結(jié)束時(shí)骨骼質(zhì)量幾乎翻倍。骨骼形成過(guò)程在青少年體內(nèi)占主導(dǎo)地位，使骨量持續(xù)增加，這一階段對(duì)骨量峰值極為重要。腰椎和股骨頸在16～18歲即到達(dá)骨峰，而脛骨、顱骨和整體的骨峰則在30歲左右出現(xiàn)[6]。骨峰水平對(duì)機(jī)體進(jìn)入中老年期后的骨健康具有直接影響，低骨峰是老年人出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素[7]。

骨量由骨塑建和骨重塑共同決定，相關(guān)過(guò)程受到內(nèi)分泌水平的精密調(diào)控，同時(shí)也受到環(huán)境及營(yíng)養(yǎng)因素的影響[7-8]。青春期影響骨量的內(nèi)分泌因子包括：胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)，刺激全身機(jī)體生長(zhǎng)；生長(zhǎng)激素，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，細(xì)胞增殖和再生；促性腺激素，促進(jìn)干骺端成熟；性激素，其中雌激素抑制骨吸收，雄激素提高皮質(zhì)骨厚度和促進(jìn)骨膜形成[9]。青春期期間，骨量和骨三維結(jié)構(gòu)都具有明顯的性別差異。通常，男孩皮質(zhì)骨截面積更大，骨小梁體積比更高；而女孩的皮質(zhì)骨密度更高，皮質(zhì)孔隙率更低[1]。

2 AIS骨量異常分析

2.1 AIS骨量丟失概述 許多研究報(bào)道了AIS與骨量丟失之間的聯(lián)系。Cheng等[10]對(duì)75名12～14歲的AIS患者和94名年齡匹配對(duì)照兒童進(jìn)行了隊(duì)列研究，并報(bào)告了36%～38%的AIS病例存在全身性骨質(zhì)減少(Z-score<-1)，下肢的股骨近端和脛骨遠(yuǎn)端的骨量下降尤為明顯。Lee等[11]對(duì)919名女孩(619名AIS女性患者和300名健康對(duì)照)進(jìn)行了一項(xiàng)大型橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)在年齡>13歲的人群中，AIS患者的BMD顯著低于正常對(duì)照；并且側(cè)凸嚴(yán)重程度與脛骨遠(yuǎn)端BMD及腰椎BMD之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。通常，AIS女孩的平均BMD值比年齡性別匹配對(duì)照低4.5%左右[10]；并且AIS女孩的骨質(zhì)減少是全身性的，包括脊柱、髂骨、脛骨遠(yuǎn)端和跟骨[12-13]。這種全身性的低骨量若引發(fā)骨強(qiáng)度和骨量峰值下降，則可以進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)疏松性骨折、脊柱側(cè)凸的進(jìn)展以及成年后期的其他相關(guān)并發(fā)癥。

于是研究人員進(jìn)一步探究這種骨量減少狀態(tài)是否會(huì)持續(xù)到骨骼成熟，從而影響骨量峰值。Thomas等[14]對(duì)22名平均年齡為11.5歲的AIS女孩骨密度進(jìn)行了隨訪研究，平均隨訪時(shí)間為30.8個(gè)月。在隨訪評(píng)估中，AIS患者骨量低于健康對(duì)照2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(Standarddiversity，SD)的比例從38%增加到60%。Cheng等[15]對(duì)14名嚴(yán)重骨量丟失的AIS女孩雙側(cè)近段股骨BMD進(jìn)行了縱向隨訪研究，平均隨訪時(shí)間為29個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期間AIS患者的BMD從初始評(píng)價(jià)的-2.96 SD下降到-3.84 SD。同一組研究人員隨后納入了196名AIS女孩和122名12～15歲健康女孩，使用雙能X線和定量CT對(duì)股骨頸、腰椎及脛骨遠(yuǎn)端的BMD進(jìn)行了平均3.5年的縱向隨訪研究[15]：13～16歲時(shí)，AIS組脛骨遠(yuǎn)端的BMD持續(xù)且顯著低于對(duì)照組；同樣，在13～17歲的AIS(中度和重度)患者中，腰椎BMD和股骨頸BMD持續(xù)顯著低于對(duì)照組。這項(xiàng)研究表明，AIS女孩的中軸和外周BMD在整個(gè)12～17歲期間都持續(xù)低于健康對(duì)照組。

總而言之，AIS患者的骨量相較于年齡匹配的正常人群顯著下降，并且BMD與側(cè)凸嚴(yán)重程度存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。這種骨量下降一直持續(xù)到青春期結(jié)束，能夠?qū)欠逶斐捎绊懀赡軙?huì)造成骨質(zhì)疏松癥等老年期的其他相關(guān)并發(fā)癥。

2.2 AIS骨量丟失病因 運(yùn)動(dòng)和機(jī)械負(fù)荷對(duì)骨量積累的重要性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，特別是對(duì)于兒童和青少年人群。Lee等[16]在一項(xiàng)大規(guī)模的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)AIS患者在青春期的體力活動(dòng)水平較低，并且與不同部位BMD顯著相關(guān)。Yu等[17]研究了214名AIS女孩和187名11～13歲的健康女孩，發(fā)現(xiàn)AIS組的體力活動(dòng)水平顯著偏低；多變量分析發(fā)現(xiàn)體力活動(dòng)水平與皮質(zhì)骨面積和總BMD呈正相關(guān)且獨(dú)立相關(guān)。

鈣是正常生長(zhǎng)發(fā)育和骨代謝所必需的基本元素。青春期內(nèi)，由于骨骼增加，身體礦物質(zhì)儲(chǔ)存量幾乎翻倍[18]。這種需求的增加必須通過(guò)飲食攝取來(lái)滿足，以獲得最佳的骨礦物質(zhì)積累。維生素D對(duì)于腸道鈣吸收是必不可少的，并且在維持鈣穩(wěn)態(tài)和骨骼完整性方面起著核心作用。維生素D缺乏在世界各地的兒童和青少年中非常普遍，鈣攝入量也經(jīng)常低于推薦水平[19]。青春期維生素D和鈣攝取不足，可能會(huì)導(dǎo)致骨礦化在數(shù)量和質(zhì)量上都不理想，因此無(wú)法趕上異常迅速的骨生長(zhǎng)，最終造成骨量減少。Lee等[16]研究了596名11～16歲的AIS女孩和302名健康對(duì)照女孩，發(fā)現(xiàn)AIS組和對(duì)照組的平均鈣攝入量分別只達(dá)到中國(guó)鈣膳食參考攝入量1000 mg/d的36%和32%，但AIS和對(duì)照組之間沒(méi)有差異。Gozdzialska等[20]對(duì)50名11～14歲波蘭AIS女孩及年齡性別匹配的對(duì)照進(jìn)行了血清25(OH)Vit-D水平測(cè)量，結(jié)果顯示AIS患者的血清25(OH)Vit-D水平顯著降低，達(dá)到缺乏狀態(tài)。Balioglu等[21]比較了229名10～22歲的AIS患者和389名年齡匹配的無(wú)脊柱側(cè)凸運(yùn)動(dòng)員的血清25(OH)Vit-D水平，結(jié)果表明，AIS患者血清25(OH)VitD水平顯著降低，維生素D水平與Cobb角呈負(fù)相關(guān)(R=-0.147)。這些結(jié)果提示維生素D和鈣代謝可能在AIS骨量丟失中起作用。

遺傳因素對(duì)于骨代謝也存在重要影響。現(xiàn)在許多研究聚焦于AIS患者與健康對(duì)照之間骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)的功能差異，并且發(fā)現(xiàn)了一系列差異表達(dá)的蛋白和非編碼RNA。這些蛋白和RNA可能同時(shí)作用于AIS發(fā)病、進(jìn)展以及AIS中骨量丟失，對(duì)進(jìn)一步理解AIS發(fā)病過(guò)程具有重要意義。

2.3 骨量丟失與AIS預(yù)后 AIS管理中一個(gè)重要臨床問(wèn)題是對(duì)側(cè)凸進(jìn)展的預(yù)測(cè)，以便開(kāi)始適當(dāng)和及時(shí)的治療。廣泛接受的預(yù)后因素包括年齡、月經(jīng)初潮、Risser征、側(cè)凸的彎曲度和側(cè)凸分類[22-23]。而AIS患者普遍存在的骨量丟失促使研究人員關(guān)注BMD在AIS病情發(fā)展中的預(yù)后價(jià)值。

Hung等[24]對(duì)324名平均年齡為13.5歲的AIS女孩進(jìn)行了隨訪，直到骨骼成熟或彎度進(jìn)展≥6°。結(jié)果顯示，髖關(guān)節(jié)股骨頸骨量減少(Z-Score≤-1)被認(rèn)為是側(cè)凸進(jìn)展的重要預(yù)后因素。本研究建立了預(yù)測(cè)模型，模型的ROC曲線下面積為0.80。隨后，Lam等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)294名AIS女孩的超聲骨骼成熟度進(jìn)行跟蹤，以研究定量超聲在預(yù)測(cè)側(cè)凸進(jìn)展中的應(yīng)用。這項(xiàng)研究顯示，僵硬指數(shù)(超聲測(cè)量下骨量數(shù)值)是彎度進(jìn)展的重要和獨(dú)立的預(yù)后因素，ROC曲線下面積為0.831。同一課題組對(duì)513名新診斷的AIS女孩進(jìn)行了縱向隊(duì)列研究，以探究骨量減少對(duì)彎度進(jìn)展到手術(shù)閾值(定義為Cobb角≥45°)以及手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果表明，骨量減少患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[26]。

盡管骨量減少對(duì)側(cè)凸進(jìn)展具有一定的預(yù)后意義，但它的使用尚未普及。現(xiàn)階段主要存在的問(wèn)題包括缺乏多中心RCT研究驗(yàn)證，以及BMD測(cè)量手段的可用性和成本問(wèn)題。故本領(lǐng)域需要進(jìn)一步開(kāi)展更高等級(jí)的臨床研究，探索新的AIS預(yù)后相關(guān)骨代謝指標(biāo)，以及降低BMD臨床檢測(cè)的成本。

2.4 AIS后骨量丟失治療 在治療特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者時(shí)，除了注重控制側(cè)凸進(jìn)展外，還應(yīng)保持骨骼健康。盡管暫時(shí)沒(méi)有高質(zhì)量研究提出針對(duì)AIS中骨量丟失的特定治療方案，但臨床醫(yī)師應(yīng)遵循物理刺激和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的一般原則，以增強(qiáng)骨代謝的正平衡。物理刺激指的是負(fù)重運(yùn)動(dòng)和康復(fù)治療，營(yíng)養(yǎng)措施包括維生素D和鈣劑補(bǔ)充。

合理運(yùn)動(dòng)是健康生活方式中不可或缺的一部分，可以作為處方和推薦，以改善骨骼健康。一些研究顯示，低幅度高頻全身振動(dòng)療法(low-magnitude high-frequency whole-body vibration therapy，WBV)對(duì)于維持健康的骨代謝具有積極意義。Rubin等[27]于2001年在Nature上報(bào)道：當(dāng)用于羊的后肢時(shí)，0.3 g量級(jí)和30 Hz頻率的機(jī)械振動(dòng)可以使骨礦物質(zhì)含量增加并改善骨微結(jié)構(gòu)；另外，WBV還可以增加股骨和脊柱的BMD，并且未出現(xiàn)不良并發(fā)癥[28]。Lam等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估WBV是否可以改善與AIS相關(guān)的骨量減少。該研究納入了149名15～25歲之間的AIS女性，治療組采用低強(qiáng)度(加速度=0.3 g)高頻(32～37 Hz)振動(dòng)治療(每天20 min，每周5 d，共12個(gè)月)，對(duì)照組單獨(dú)接受觀察。結(jié)果顯示，在治療后第12個(gè)月，雖然治療組和對(duì)照組脛骨及橈骨參數(shù)的變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但WBV對(duì)增加股骨頸BMD有積極作用。

補(bǔ)充維生素D對(duì)于改善AIS患者的骨骼健康也具有重要作用。在2016年脊柱側(cè)凸研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，Lam等開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估維生素D和鈣劑對(duì)于改善骨健康和控制AIS進(jìn)展的作用。330名股骨頸BMD Z-Score<0、放射學(xué)Cobb角≥15°的AIS女孩，平均年齡為(12.9±0.9)歲，被隨機(jī)分入治療組和非治療組。在基線和2年治療結(jié)束時(shí)，進(jìn)行血清股骨頸雙能X線和橈骨遠(yuǎn)端定量CT檢查，彎度進(jìn)展定義為Cobb角增加>6°。第2年治療結(jié)束時(shí)BMD和定量CT參數(shù)變化顯示補(bǔ)充鈣劑加維生素D后，AIS患者的股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端BMD均明顯高于對(duì)照。另外非治療組中有46.7%的患者存在曲線進(jìn)展，而鈣劑加維生素D補(bǔ)充組僅有21.7%的患者發(fā)生進(jìn)展(P<0.05)。這項(xiàng)研究為維生素D和鈣劑補(bǔ)充治療提供了證據(jù)，每天600 mg鈣+400/800 IU維生素D可以改善AIS的骨量丟失，并防止側(cè)凸進(jìn)展。

總之，對(duì)于AIS伴骨量丟失的患者，可以推薦WBV和維生素D/鈣劑補(bǔ)充治療。此外，仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)探究其他可能的藥物及干預(yù)手段。

3 骨量丟失與AIS發(fā)病機(jī)制探究

BMSC是存在于骨髓腔中的多分化潛能干細(xì)胞，能夠進(jìn)一步分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，是骨代謝的核心參與者。許多研究者猜想，AIS患者出現(xiàn)不明原因的脊柱畸形和骨量丟失都可能與BMSC功能受損有關(guān)。現(xiàn)在普遍觀察到的現(xiàn)象是，AIS患者體內(nèi)的BMSC成骨分化能力受損，鈣鹽沉積能力減弱，骨形成能力下降[30]。這可能是AIS相關(guān)骨量丟失發(fā)生的直接原因。

多項(xiàng)研究通過(guò)高通量測(cè)序確定了AIS患者與正常對(duì)照之間的BMSC基因表達(dá)差異。莊乾宇等[31]通過(guò)對(duì)10名AIS患者與5名健康對(duì)照之間的Microarray分析，確定了1027個(gè)差異表達(dá)基因；之后，他們又進(jìn)一步探究了差異表達(dá)的SPRY4基因功能，發(fā)現(xiàn)SPRY4在AIS患者中表達(dá)下調(diào)，并且導(dǎo)致BMSC對(duì)褪黑素反應(yīng)性下降，進(jìn)一步導(dǎo)致骨形成能力受損[32]。其他研究者還發(fā)現(xiàn)AIS患者Leptin(瘦素)、MAPK7基因上的位點(diǎn)突變也可以影響B(tài)MSC成骨功能，進(jìn)一步導(dǎo)致成骨功能下調(diào)[33-34]。

另外一些研究者聚焦于AIS患者BMSC中非編碼RNA的表達(dá)水平。張建國(guó)課題組對(duì)42名AIS患者和25名健康對(duì)照的BMSC進(jìn)行了lncRNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有意義的基因(gene symbol：ENST00000453347)，并將其命名為lncAIS。lncAIS可以調(diào)控下游HOXD8的表達(dá)，進(jìn)一步影響Runx2的水平來(lái)影響成骨功能[35]。另外，Hui等[36]還對(duì)AIS患者BMSC中差異表達(dá)的miRNA進(jìn)行了測(cè)序和分析，并且鑒定出miR-17-5p、miR-106a-5p、miR-106b-5p、miR-16-5p等可能參與了AIS發(fā)病與骨量減少。

雖然上述研究確定了多個(gè)可能與AIS發(fā)病以及骨量減少有關(guān)的調(diào)控因素，但是暫時(shí)仍沒(méi)有研究正面解釋骨量丟失與AIS發(fā)病之間的關(guān)系。我們根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)作如下總結(jié)：多基因位點(diǎn)的突變與青少年時(shí)期迅速變化內(nèi)分泌水平相互作用，在啟動(dòng)了AIS的同時(shí)引起了成骨功能異常，而成骨功能異常進(jìn)一步對(duì)側(cè)凸的發(fā)生和進(jìn)展起到促進(jìn)作用。但是相關(guān)過(guò)程還需要進(jìn)一步闡釋(見(jiàn)圖1)。

圖1 AIS發(fā)病與骨量丟失可能關(guān)系圖

4 總結(jié)與展望

AIS是一種發(fā)生于青春期兒童的病因未明的脊柱畸形，骨量丟失是AIS患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。這種骨量丟失/骨質(zhì)疏松會(huì)從青少年時(shí)期一直持續(xù)到成年之后，對(duì)骨強(qiáng)度和骨峰產(chǎn)生影響，可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致AIS患者成年后期骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)。而AIS中骨量丟失的發(fā)生與青少年時(shí)期迅速的礦物質(zhì)積累密不可分，運(yùn)動(dòng)不足、維生素D/鈣劑缺乏可能是導(dǎo)致AIS骨量丟失的重要因素。在治療方面，至今仍然沒(méi)有相關(guān)特效藥的出現(xiàn)，但是一些臨床研究已經(jīng)提示，補(bǔ)充維生素D和鈣劑對(duì)改善骨骼健康具有積極作用。

另一方面，許多研究提示在AIS患者與正常對(duì)照之間存在的基因、蛋白表達(dá)以及非編碼RNA水平差異，最終都可能導(dǎo)致BMSC成骨能力的變化。這進(jìn)一步提示骨量丟失可能是AIS發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)我們理解AIS發(fā)病過(guò)程可能具有重要意義，但是相關(guān)領(lǐng)域還需要進(jìn)一步研究。