分泌雄激素的卵巢性索間質(zhì)瘤10 例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王美榮，王先令，郭清華，陳予龍，王 敏，竇京濤，巴建明，谷偉軍，呂朝暉，陸菊明，母義明

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科，北京 100853 ；2 滄州市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北滄州 061000 ；3 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 國賓三科，北京 100853

性索間質(zhì)瘤(sex cord stromal tumor，SCST)，起源于原始性腺中的性索和間質(zhì)組織。由于性索間質(zhì)可向多方向分化，故SCST 為單一或混合性成分腫瘤，包括性腺間質(zhì)來源的顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、支持細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞等發(fā)生的腫瘤，占卵巢腫瘤的2.06% ～ 3.4%[1-2]。其中，少部分卵巢性索間質(zhì)腫瘤可分泌雄激素，故女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、痤瘡、多毛、陰蒂肥大等雄性化表現(xiàn)。本文總結(jié)報道10 例分泌雄激素的SCST 女性患者，希望通過這些病例報道，提高對此病的鑒別診斷能力。

資料與方法

1 資料來源 選取2011 年3 月- 2019 年8 月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心就診的女性患者，查性激素提示睪酮升高，已排除多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征等疾病，最終經(jīng)手術(shù)后病理證實為SCST 的10 例女性患者作為研究對象。

2 研究方法 回顧性分析上述10 例病例資料。對首診情況、確診年齡、病程、臨床表現(xiàn)、睪酮水平、影像學(xué)表現(xiàn)、病理及免疫組化結(jié)果進(jìn)行臨床分析。

3 統(tǒng)計學(xué)分析 一般描述性統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

1 一般資料和臨床表現(xiàn) 本組共10 例患者，確診時年齡13 ～ 69 歲，平均年齡(38.40±20.08) 歲 ；年齡段分布：青春期(13 ～ 18 歲) 女性3 例，育齡期(31 ～ 42 歲) 女性4 例，絕經(jīng)后(58 ～ 69 歲) 女性3 例 ；病程1 ～ 6 年，平均病程(3.00±1.83) 年。首診情況：5 例首診于內(nèi)分泌科，5 例首診于婦科；7 例青春期及育齡期女性因月經(jīng)稀發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)首診，3 例絕經(jīng)后女性因男性化表現(xiàn)首診。臨床表現(xiàn)：10 例女性患者中，8 例多毛，3 例痤瘡，5 例嗓音改變，5 例陰蒂肥大，2 例脫發(fā)。

2 實驗室檢查及婦科彩超 術(shù)前睪酮3.9 ～44.07 nmol/L( 正常值范圍0.5 ～ 2.6 nmol/L)。8 例可經(jīng)婦科彩超明確卵巢存在病變( 其中4 例經(jīng)腹婦科彩超、3 例經(jīng)陰道婦科彩超、1 例經(jīng)直腸婦科彩超發(fā)現(xiàn)卵巢占位；7 例彩超表現(xiàn)為實性腫物，1 例為囊實性腫物，8 例彩超均提示可見血流信號)，2例因彩超、CT、MRI、PET/CT 檢查均未見卵巢占位性病變行手術(shù)探查，術(shù)后病理結(jié)果證實為SCST。見表1。

3 巨檢、病理及免疫組化結(jié)果 1) 巨檢：10 例均為單側(cè)卵巢腫物，直徑為0.7 ～ 8.0 cm，平均直徑(3.98±2.58) cm，其中9 例實性占位，1 例囊實性占位；2 例灰黃間灰白色切面，2 例灰黃間灰褐色切面，3 例灰白色切面，2 例灰黃色切面，1 例灰褐色切面；質(zhì)地軟、中等各5 例。2) 病理類型：均支持SCST，其中2 例為Leydig 細(xì)胞瘤，3 例間質(zhì)黃體瘤，2 例非特異性類固醇細(xì)胞瘤，1 例粒層細(xì)胞瘤，2 例支持- 間質(zhì)細(xì)胞瘤( 病理見圖1)。3) 免 疫 組 化 ：9 例Inhibin-a(+)，6 例CK(+)，6 例Vimentin(+)，5 例CD56(+)，5 例CD99(+)，3 例Calretinin(+)，2 例Syn(+)，2 例Melan-A(+)，2 例PR(+)，2 例WT-1(+)，2 例AR(+)。

表1 分泌雄激素的卵巢性索間質(zhì)瘤患者臨床特點Tab. 1 Characteristics of women with androgen-secreting ovarian sex cord stromal tumors

4 隨訪 患者于術(shù)后第2 天復(fù)測睪酮水平0 ～6.51 nmol/L，術(shù)后1 個月復(fù)查睪酮均降至正常，除雙側(cè)卵巢切除的4 例患者，其余6 例青春期及育齡期女性的月經(jīng)情況在術(shù)后3 個月均恢復(fù)正常。所有患者男性化表現(xiàn)較前緩解。

圖 1 病例9的卵巢腫瘤病理(HE)：支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤Fig. 1 Pathological image of ovarian sex cord stromal tumor in case 9 (HE)：sertoli-stromal cell tumor

討 論

女性出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，及多毛、痤瘡、陰蒂肥大等男性化表現(xiàn)而就診，內(nèi)分泌激素檢查可發(fā)現(xiàn)雄激素升高。而女性雄激素升高的病因較多，一般需考慮以下疾病：1) 多囊卵巢綜合征：女性最常見高雄激素血癥病因。除月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不規(guī)則子宮出血等癥狀，還可伴有多毛、痤瘡、睪酮升高，通常不超過正常范圍上限的2 倍，婦科彩超示卵巢多囊樣改變[3]。2) 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：占高雄激素血癥女性的1% ～ 10%。最常見于21α- 羥化酶缺乏癥的女性患者，其中非經(jīng)典21- 羥化酶缺乏癥患者多因月經(jīng)紊亂、不孕及男性化表現(xiàn)就診，其血清硫酸脫氫表雄酮、睪酮顯著升高，同時伴有17- 羥孕酮增高，中劑量地塞米松抑制試驗可協(xié)助診斷[4-5]。3) 皮質(zhì)醇增多癥：少數(shù)腎上腺腺瘤或癌分泌雄激素，導(dǎo)致患者出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、多毛、痤瘡、陰蒂肥大。測定血皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律和24 h 尿游離皮質(zhì)醇、大小劑量地塞米松抑制試驗可確診。4) 分泌雄激素的卵巢腫瘤：多因月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、男性化表現(xiàn)就診。由于腫瘤可以自主高分泌雄激素，睪酮水平常呈顯著升高，且不受外源性地塞米松抑制。可通過婦科超聲，卵巢CT、MRI，PET/CT 等影像學(xué)檢查協(xié)助診斷，如高度懷疑此病，而無影像學(xué)證據(jù)，需行手術(shù)探查明確診斷。需要注意的是，本文報道的10 例高雄激素血癥的SCST 患者，因月經(jīng)稀發(fā)、多毛、痤瘡等非特異性癥狀起病，5 例首診于內(nèi)分泌科，5 例首診于婦科。其中1 例被誤診為多囊卵巢綜合征接受達(dá)英-35 治療，1 例被誤診為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥口服地塞米松治療，1 例被診斷為月經(jīng)紊亂口服雌孕激素治療，還有2例因卵巢影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)異常導(dǎo)致長期睪酮升高病因不明，而延誤病情，最終通過手術(shù)探查行卵巢病理檢查才明確診斷。綜上所述，起病隱匿、癥狀不典型、發(fā)病率低、影像學(xué)表現(xiàn)不特異等特點，均可導(dǎo)致SCST 被誤診、漏診，從而使病程延長，不能得到有效的治療。

SCST 起源于女性卵巢中原始性腺的性索和間質(zhì)，可各自形成顆粒細(xì)胞瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤、支持細(xì)胞瘤和間質(zhì)細(xì)胞瘤，亦可混合構(gòu)成，因此性索間質(zhì)可向多方向分化，并根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行分類。其中顆粒細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞可分泌雄激素，故其中一部分SCST 患者可出現(xiàn)高雄激素血癥。本報道中的10 例患者睪酮數(shù)值差異較大，且與腫瘤大小無明顯相關(guān)性，這也與孫愛軍等[6]報道的結(jié)果一致。SCST 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。有研究表明FOXL2 轉(zhuǎn)錄因子C134W 發(fā)生突變，或許是導(dǎo)致SCST 中成人型顆粒細(xì)胞瘤發(fā)生的原因[7]；Stewart等[8] 認(rèn)為DICER1 基因突變不僅支持診斷卵巢支持- 間質(zhì)細(xì)胞瘤，也是可能導(dǎo)致瘤體分泌雄激素的原因[9]；另外有些SCST 與一些特殊的綜合征具有某種聯(lián)系，如Meigs 或Gorlin 綜合征( 纖維瘤)[10-12]，Ollier's 病或Maffucci's 綜合征( 粒層- 卵泡膜細(xì)胞瘤)[13]，Peutz-Jeghers 綜合征( 環(huán)管狀性索瘤)[14]，這些均提示SCST 的發(fā)生與基因有著密切的關(guān)系。SCST 分類復(fù)雜、起病隱匿，無典型臨床表現(xiàn)。少部分性索間質(zhì)瘤分泌雄激素，出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和( 或) 程度不等的男性化，或無任何癥狀，僅因發(fā)現(xiàn)腹部包塊而就診。如高度懷疑SCST，可進(jìn)一步行經(jīng)陰道或經(jīng)直腸婦科超聲進(jìn)行篩查，文獻(xiàn)[15-16] 報道卵巢CT、MRI、PET/CT 檢查對SCST診斷及分型有一定的應(yīng)用價值。病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，免疫組化對SCST 與其他卵巢腫瘤的鑒別診斷及預(yù)后判斷具有重要價值，較傳統(tǒng)的SCST 指標(biāo)Inhibin-a、Calretinin、Melan-A、WT-1、CD99，敏感度更高，特異性稍差，聯(lián)合檢測意義優(yōu)于單一指標(biāo)[17]；最新研究報道SF-1 于卵巢間質(zhì)細(xì)胞瘤呈高表達(dá)，而在卵巢其他原發(fā)性上皮性腫瘤如子宮內(nèi)膜樣癌和類癌中低表達(dá)[18]；Chen 和Yang[19]認(rèn)為14-3-3 Sigma 可能是卵巢顆粒細(xì)胞瘤和類固醇細(xì)胞瘤診斷的特異性標(biāo)志物。

本報道中有2 例患者雖無影像學(xué)檢查證據(jù)，但高度懷疑此病，行手術(shù)探查后病理檢查最終明確診斷。分泌雄激素的SCST 應(yīng)首選手術(shù)治療，而術(shù)后睪酮的測定可協(xié)助評估治療效果。本報道中的女性患者均于術(shù)后第2 天復(fù)測睪酮，且較術(shù)前明顯下降，最顯著者從44.07 nmol/L 降至6.51 nmol/L，進(jìn)一步支持卵巢腫瘤導(dǎo)致高雄激素血癥的結(jié)論。術(shù)后隨訪患者對病情控制滿意，月經(jīng)紊亂、男性化表現(xiàn)明顯改善。

綜上所述，對臨床出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和( 或)男性化表現(xiàn)的女性患者，如睪酮顯著高于正常，應(yīng)考慮SCST 可能，同時行婦科影像學(xué)檢查明確卵巢是否存在占位性病變，必要時需借助卵巢活檢，明確診斷后，及時手術(shù)切除腫瘤可以緩解高雄激素血癥表現(xiàn)，恢復(fù)青少年及育齡期患者正常月經(jīng)。