雙歧桿菌三聯活菌輔助帕羅西汀治療女性抑郁癥患者效果觀察及機制探討

安邦，張大維，趙珊珊，賈迎夏，唐書鈺

1咸陽市中心醫院，陜西咸陽 712000；2西安交通大學第一附屬醫院

抑郁癥是以持久性心境低落為主要表現的臨床常見精神障礙之一[1]，受生理特點及生殖結構影響，女性患病率較高[2]。本病發病機制尚不清楚，與炎癥反應、神經內分泌、miRNA等有關?？诜幬锸悄壳俺Ｓ弥委煼绞?，其中帕羅西汀屬一線抗抑郁癥藥物，可在一定程度減輕患者抑郁癥狀，但部分患者療效欠佳[3]。近年來臨床研究顯示，抑郁癥患者存在一定程度腸道菌群失衡現象，腸道菌群結構改變可通過微生物-腸-腦軸對大腦功能產生影響[4]，而補充益生菌可在調節腸道功能紊亂的同時改善中樞神經系統功能[5]。本研究采用雙歧桿菌三聯活菌輔助帕羅西汀治療女性抑郁癥患者，并從炎癥反應、神經內分泌、miRNA表達等方面探討其可能的治療機制，為其臨床應用提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經咸陽市中心醫院醫學倫理委員會批準，選取2017年12月～2019年12月于精神科門診就診的女性抑郁癥患者。納入標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)》[6]中抑郁癥診斷標準；②就診時HAMD-24總分≥17分；③可遵從醫囑按時服藥；④近2周內未服用過抗精神病藥物治療；⑤患者及其家屬均知情本研究并簽署同意書。排除標準：①存在高度自殺危險；②心、肝、腎等重要器官功能異常；③合并嚴重軀體性疾?。虎芴幱谌焉?、哺乳、備孕期；⑤對本研究所用藥物存在使用禁忌證；⑥存在乙醇或藥物依賴；⑦臨床資料不完整。共收集患者112例，按隨機數字表法分為兩組各56例。聯合組年齡(36.07±4.93)歲，病程(3.54±1.21)年，受教育程度為初中及以下25例、高中21例、大專及以上10例，婚姻狀況為未婚11例、已婚34例、離異9例、喪偶2例，有精神疾病家族史13例，HAMD-24總分(25.96±4.42)分；對照組年齡(36.68±4.64)歲，病程(3.72±1.27)年，受教育程度為初中及以下26例、高中22例、大專及以上8例，婚姻狀況為未婚12例、已婚33例、離異10例、喪偶1例，有精神疾病家族史16例，HAMD-24總分(26.21±4.60)分。兩組年齡、病程、受教育程度等基本資料具有可比性。

1.2 治療方法 對照組口服帕羅西汀治療，初始劑量20 mg/次，1次/d；后根據患者病情增加劑量，最大劑量為40 mg/d。聯合組在對照組基礎上口服雙歧桿菌三聯活菌治療，420 mg/次，3次/d；兩組均治療2個月，其間嚴重失眠者予以小劑量艾司唑侖治療(晚睡前口服，1 mg/d)，連續使用不超過7 d；不合用其他抗抑郁、抗精神病藥物，不予以系統性心理治療、經顱磁刺激治療等。

1.3 療效評價方法 根據治療后HAMD-24總分減分率實施療效評估，痊愈為減分率>75%，顯效為減分率50%～75%，有效為減分率25%～49%，無效為減分率<25%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。治療期間，記錄兩組不良反應發生情況。

1.4 血清炎癥因子、神經內分泌指標、miRNA檢測方法 采集清晨空腹靜脈血約5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清；采用全自動生化分析儀(美國貝克曼，Dxc 800型)，ELISA法檢測血清TNF-α、IL-1β、IL-6、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、皮質醇(COR)，PCR法測定血清miR-16、miR-195相對表達量，均由檢驗?？迫藛T依照儀器及試劑盒說明嚴格操作。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療2個月后，聯合組臨床療效痊愈31例、顯效14例、有效8例、無效3例、總有效率94.64%，對照組痊愈24例、顯效12例、有效9例、無效11例、總有效率80.36%，聯合組總有效率高于對照組(P<0.05)。聯合組出現胃腸道反應3例、頭暈頭痛1例、皮膚過敏1例，不良反應發生率為8.93%；對照組出現胃腸道反應2例、頭暈頭痛2例、嗜睡無力1例、皮膚過敏1例，不良反應發生率為10.71%；聯合組不良反應發生率低于對照組，但差異無統計學意義。

2.2 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較 兩組治療前血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平差異均無統計學意義，治療2個月血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平較治療前降低，且聯合組低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較

2.3 兩組血清神經內分泌指標比較 兩組治療前血清DA、5-HT、COR水平差異無統計學意義，治療2個月血清DA、5-HT水平較治療前增高而COR水平較治療前降低，且聯合組變化幅度大于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血清神經內分泌指標比較

2.4 兩組血清miR-16、miR-195水平比較 兩組治療前血清miR-16、miR-195水平差異無統計學意義，治療2個月血清miR-16、miR-195水平較治療前增高，且聯合組高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組血清miR-16、miR-195水平比較

3 討論

統計數據顯示，女性抑郁癥發病率約為男性的2倍，且呈逐年升高趨勢[7]，易使患者出現功能性殘疾，進而對其日常生活造成嚴重影響。采取科學有效的方式對女性抑郁癥患者實施治療，緩解病情、降低致殘率是目前臨床研究的重點課題。

既往研究表明，抑郁癥的發病主要與5-HT、去甲腎上腺素功能低下、中腦邊緣系統DA功能失控、受體功能降低等因素有關[8～10]。因此，臨床多從改善5-HT神經傳遞角度實施治療，其中以帕羅西汀最為常用。該藥屬苯基哌啶衍生物，可選擇性抑制5-HT運轉體，阻斷突觸前膜再攝取作用，激發5-HT1A受體，發揮抗抑郁作用；且對其他遞質無明顯作用，安全性較高[11]。但臨床實際應用顯示，經規范化治療后，仍有部分患者無法達到預期效果[12]。

近年來臨床研究發現，腸道菌群失調參與了多種精神障礙疾病的發生與發展，可通過持續性免疫應答、神經遞質介導等途徑對中樞神經系統及行為產生影響[13]；此外，腸道菌群產物如細胞因子在腸道菌群-腦交互作用過程中具有重要作用[14]。因此，調節腸道菌群可能具有輔助治療抑郁癥作用。薄其玉等[15]研究顯示，雙歧桿菌活菌輔助百憂解治療抑郁癥療效優于單純使用百憂解，可顯著緩解患者臨床癥狀及體征。本研究在帕羅西汀基礎上聯合雙歧桿菌三聯活菌對女性抑郁癥患者實施治療，結果顯示，聯合用藥可有效提高臨床療效，緩解患者病情，與上述研究結論相符。雙歧桿菌活菌屬復方制劑，含有雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌3種有益菌，可對腸道生理性細菌予以補充，同時抑制有害菌定植與繁殖，促進腸道菌群恢復平衡。抑郁癥患者多伴有腸道菌群紊亂現象，進而對中樞神經系統造成不利影響；配合應用雙歧桿菌活菌可對下丘腦-垂體-腎上腺軸持續活化產生抑制作用，進而對抗抑郁藥物起到增效作用，這可能是聯合用藥療效優于單一帕羅西汀治療的原因。

精神病理學研究結果顯示，神經內分泌紊亂與情緒、行為控制密切相關，是抑郁癥主要病因學[16]。此外，機體炎癥也是抑郁癥主要特征之一。持續性壓力應激可誘發不良炎癥反應，使促炎細胞因子、抗炎細胞因子平衡失調，引起免疫應答向炎癥轉移[17]。本研究結果中，雙歧桿菌三聯活菌輔助帕羅西汀治療可有效改善女性抑郁癥患者血清炎癥因子水平及神經內分泌指標。其原因可能為，口服益生菌可通過信號通路介導免疫細胞形成免疫調節劑，進而降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，調節COR分泌，對中樞神經系統產生影響；同時可改善DA、5-HT代謝，抑制神經元突觸變化，保護下丘腦神經元可塑性，提高大腦功能，進而對病情發展產生抑制作用。

在此基礎上，本研究進一步分析雙歧桿菌三聯活菌、帕羅西汀聯合用藥對女性抑郁癥患者miR-16、miR-195表達的影響。miRNA在維持神經元正常功能、神經可塑性、神經再生等方面具有關鍵作用，多種miRNA參與了抑郁癥的發生及發展[18]。近年來臨床研究發現，抑郁癥患者外周血miR-16、miR-195水平異常，其可通過改變突觸功能、調節神經細胞生長和分化、重塑神經元結構等促進病情發展，且與5-HT轉運體基因表達相關，可作為評估疾病進展及治療效果的重要指標。本研究結果顯示，聯合用藥可有效升高血清miR-16、miR-195水平。因此認為，聯合應用雙歧桿菌三聯活菌可影響相關基因表達，糾正5-HT及其代謝產物水平，改善神經元突觸功能，抑制異常突觸變化及神經元信號傳遞，對調節情緒的腦區產生影響，進而促進患者病情改善。

綜上所述，雙歧桿菌三聯活菌具有多元性作用機制，可通過調節miRNA表達、神經內分泌、炎癥反應等途徑影響大腦功能，可輔助帕羅西汀提高女性抑郁癥患者療效，且不增加不良反應風險，是科學而有效的臨床治療方案。但受研究樣本量及研究時間限制，本研究未對治療后復發情況及遠期生活質量進行分析，所得結論僅供臨床參考，有待臨床進一步驗證。