口服索馬魯肽治療2型糖尿病療效和安全性的系統評價

覃渝 左丹妮 高倩 夏培元

摘 要 目的：系統評價口服胰高血糖素樣肽1受體激動藥索馬魯肽治療2型糖尿病（T2DM）的療效與安全性，為臨床治療T2DM提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ClinicalTrials.gov、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫，收集各數據庫建庫起至2020年5月間發表的口服3、7、14 mg索馬魯肽（試驗組）對比安慰劑或其他降糖藥（對照組）治療T2DM的療效與安全性的隨機對照試驗（RCT）。對符合納入標準的臨床研究進行資料提取，并采用Cochrane系統評價手冊5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入6項RCT，合計5 334例患者。Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組方案可顯著降低HbA1c水平{治療26周[MD=-0.62，95%CI（-0.88，-0.36），P<0.001]、52周[MD=-0.51，95%CI（-0.72，-0.29），P<0.001]}、FPG水平{治療26周[MD=-0.89，95%CI（-1.31，-0.48），P<0.001]、52周[MD=-0.68，95%CI（-1.05，-0.31），P<0.001]}，顯著提高HbA1c<7.0%達標率{治療26周[RR=2.22，95%CI（1.68，2.93），P<0.001]、52周[RR=2.02，95%CI（1.51，2.70），P<0.001]}，同時可顯著降低治療26、52周的自測血糖水平、體質量和收縮壓（DBP），治療26周的自測餐后血糖水平和治療52周的舒張壓（SBP）（P<0.05）。索馬魯肽不同劑量的亞組分析中，與對照組比較，3 mg亞組方案可顯著降低治療26、52周的體質量以及治療52周的DBP;7 mg亞組方案可顯著降低治療26、52周的HbA1c水平以及體質量，治療26周的FPG水平、自測血糖水平以及治療52周的SBP，提高治療26周的HbA1c<7.0%達標率;14 mg亞組方案可顯著降低治療26、52周的HbA1c、FPG、自測血糖水平、體質量和SBP以及治療26周的自測餐后血糖水平，提高治療26、52周的HbA1c<7.0%達標率（P<0.05）。試驗組患者低血糖事件發生率[RR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]顯著低于對照組，但不良事件發生率[RR=1.23，95%CI（1.09，1.40），P=0.001]和胃腸道不良事件發生率[RR=1.99，95%CI（1.55，2.57），P<0.001]顯著高于對照組。兩組患者嚴重不良事件發生率和感染發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：口服索馬魯肽可有效降低T2DM患者血糖水平、提高HbA1c<7.0%達標率、減輕體質量、降低血壓水平，其中以14 mg亞組療效最優。但在使用索馬魯肽時應注意不良事件尤其是胃腸道不良事件的發生。

關鍵詞 索馬魯肽;2型糖尿病;療效;安全性;系統評價

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of glucagon-like peptide 1 receptor agonists semaglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of T2DM. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， the Cochrane library， ClinicalTrials.gov， CBM， CNKI and VIP， randomized controlled trials （RCT） about oral semaglutide 3 mg， 7 mg and 14 mg （trial group） versus placebo or other glucose-lowering drugs （control group） in the treatment of T2DM were selected during the inception to May 2020. After extracting data from clinical studies that met the inclusion criteria， quality evaluation was carried out with Cochrane systematic evaluation manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 6 RCTs involving ? ? 5 334 patients were included. Results of Meta-analysis showed that compared with control group， trial group could significantly decreased HbA1c level {26 weeks [MD=-0.62，95%CI（-0.88， -0.36），P<0.001]， 52 weeks [MD=-0.51，95%CI（-0.72， ? ? -0.29），P<0.001]}， FPG level {26 weeks [MD=-0.89， 95% CI （-1.31， -0.48）， P<0.001]， 52 weeks [MD=-0.68，95%CI（-1.05，-0.31）， P<0.001]}; significantly increased the compliance rate of HbA1c<7% {26 weeks [RR=2.22，95%CI（1.68，2.93），P<0.001]， 52 weeks [RR=2.02，95%CI（1.51，2.70），P<0.001]}; significantly decreased the self-measured plasma glucose， body weight and diastolic blood pressure （DBP） after 26 and 52 weeks of treatment， self-measured postprandial glucose after 26 weeks of treatment and systolic blood pressure （SBP） after 52 weeks of treatment （P<0.05）. Subgroup analysis of different doses showed that compared with control group， 3 mg subgroup could significantly decreased the body weight after 26 and 52 weeks of treatment and DBP after 52 weeks of treatment; 7 mg subgroup could significantly decreased the HbA1c levels and body weight after 26 and 52 weeks of treatment， the FPG levels and the self-measured plasma glucose after 26 weeks of treatment and the SBP after 52 weeks of treatment， increased the compliance rate of HbA1c<7% after 26 weeks of treatment. The 14 mg subgroup could significantly decreased the HbA1c levels， the FPG levels， the self-measured plasma glucose levels， the body weight and the SBP after 26 and 52 weeks of treatment， and self-measured postprandial glucose after 26 weeks of treatment， while increased the complication rate of HbA1c<7% after 26 and 52 weeks of treatment （P<0.05）. The incidence of hypoglycemia events in trial group [RR=0.84，95%CI（0.72，0.97）， P=0.02] was significantly lower than control group， but the incidence of adverse events [RR=1.23， 95%CI（1.09，1.40）， P=0.001] and gastrointestinal reaction [RR=1.99，95%CI（1.55，2.57）， P<0.001] were significantly higher than control group. There was no significant difference in the incidence of serious adverse events or infection between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Oral semaglutide can effectively decrease blood glucose level， increase the compliance rate of HbA1c<7.0%， reduce the body weight and blood pressure level of T2DM patients， and the 14 mg subgroup has the best effect. When using somaluptide， we should pay attention to the occurrence of adverse events， especially gastrointestinal adverse events.

KEYWORDS ? Semaglutide; Type 2 diabetes mellitus; Efficacy; Safety; Systematic review

據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）2019年發布的數據顯示，全球約有4.63億成年人患有糖尿病，預計2045年這一數字將增至7億[1]。2019年，我國糖尿病患者約有1.16億，且呈現逐年增加的趨勢，預計2030年將達到1.43億。我國已成為世界上糖尿病患者最多的國家，其中約95%為2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者[2-3]。長期有效控制血糖對于預防和減少糖尿病并發癥有重大意義。雖然目前治療T2DM有很多藥物和可行的給藥方案，但仍有相當部分患者不能有效控制血糖，且糖尿病患者數量并沒有因此得到有效控制，同時很多患者服用降糖藥后發生體質量增加、低血糖及心血管死亡風險升高等不良反應。因此，迫切需要更多療效好且不良反應少的降血糖藥。

胰高血糖素樣肽1受體激動劑（Glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）可以激動GLP-1受體，刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放[4]，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量，且呈葡萄糖濃度依賴性[5]。此外，GLP-1RA還具有顯著降低體質量和改善血脂、血壓的作用[6]。目前，全球已有9種GLP-1RA上市，我國上市的品種有艾塞那肽、利拉魯肽等，給藥方式均為皮下注射[7]。索馬魯肽口服制劑是世界上首個GLP-1RA口服制劑，于2019年9月被美國FAD批準上市用于治療T2DM。相較于注射劑，口服劑型的療效、安全性、適用人群、藥物相互作用方面均有較大優勢，會大大增加患者的依從性[8]。同時相關的血糖控制成本研究結果顯示，相較于度拉魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽等GLP-1RA注射劑，索馬魯肽14 mg口服制劑可能具有成本-效益優勢[9]。且有研究報道，索馬魯肽口服制劑可降低主要心血管不良事件風險，提示其有望成為第2個具有心血管獲益的GLP-1RA類藥物[10]。目前，該藥在我國尚未上市。國內外均沒有關于索馬魯肽口服制劑對比安慰劑或其他降糖藥物治療T2DM的療效和安全性比較的系統評價，特別是在不同劑量對療效與安全性的影響方面。因此，本研究擬采用Meta分析方法，系統評價索馬魯肽口服制劑對比安慰劑或其他降糖藥治療T2DM的隨機對照試驗（RCT），以期為該藥在我國的上市和臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的中、英文RCT，無論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象 診斷為T2DM的患者，診斷依據符合世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病學會（ADA）標準。篩選前90天未行降糖藥物治療，或接受不超過2種口服降糖藥治療加或不加基礎/預混胰島素。患者性別、種族、國籍、病程、并發癥不限，年齡≥18歲。

1.1.3 干預措施 試驗組患者口服索馬魯肽，劑量為3、7、14 mg，每日1次;對照組采用安慰劑或其他降糖藥物治療。

1.1.4 結局指標 療效指標：①糖化血紅蛋白（HbA1c）降低值;②HbA1c<7.0%達標率;③空腹血糖（FPG）降低值;④體質量降低值;⑤自測血糖降低值;⑥自測餐后血糖降低值;⑦血壓降低值，包括收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。安全性指標：⑧低血糖事件發生率;⑨不良事件（AE）發生率;⑩嚴重不良事件（SAE）發生率;11胃腸道反應發生率;12感染發生率。

1.1.5 排除標準 ①重復發表或數據重復的文獻;②報道信息太少、質量差或數據無法利用或錯誤的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫，并在此基礎上進行手工檢索及追溯納入文獻的參考文獻，同時手工檢索臨床試驗注冊網（ClinicalTrials.gov）上已發表的研究。檢索時限為各數據庫建庫起至2020年5月。為避免漏檢，設置中文檢索詞為“索馬魯肽”“塞馬魯肽”，英文檢索詞為“Oral semaglutide”。

1.3 資料提取與質量評價

由兩名研究者通過閱讀題目和摘要對檢索所得文獻進行初選和去重，再閱讀全文并按照納入與排除標準確定納入文獻。如有分歧則討論解決，必要時請第三方仲裁。提取數據包括第一作者及發表年限;納入人群的基本特征（干預措施及樣本量、年齡、性別、病程和HbA1c、FPG、體質量水平等）;背景治療;療程及結局指標。

按照Cochrane系統評價手冊5.1.0版評價納入文獻的RCT質量[11]，包括：（1）隨機序列生成;（2）分配隱藏;（3）受試者及研究人員的盲法;（4）結果評價人員的盲法;（5）結局數據的完整性;（6）選擇性報告研究結果;（7）其他偏倚。評價結果分別以“偏倚低風險”“偏倚風險未知”“偏倚高風險”來表示。同時，采用改良Jadad評分量表進行文獻質量評價[12]，總分為1～7分，其中1～3分為低質量研究、4～7分為高質量研究。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。連續性變量采用均方差（MD）和95%置信區間（CI）表示，二分類變量采用相對危險度（RR）和95%CI表示。采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，若各研究結果間無統計學異質性（P>0.10或I 2<50%），則采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析;反之，則采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。P<0.05為差異有統計學意義。同時，根據療程和試驗組給藥劑量的不同進行亞組分析。對部分指標進行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

初步檢索獲得文獻368篇，按照納入與排除標準，最終納入符合要求的RCT 6篇（項）[13-18]，均為英文研究，共計患者5 334例，其中試驗組3 418例、對照組1 916例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

6項研究[13-18]均描述了具體的隨機序列產生方法和分配隱藏;5項研究[13-14，16-18]為雙盲試驗，1項研究[15]未采用盲法;納入研究均報道了退出人數，退出率均小于10%;納入研究均無選擇性報告數據，其他偏倚均不清楚。納入研究的改良Jadad評分為5～6分，均為高質量文獻。方法學質量評價結果見表2、圖2。

2.3 Meta分析結果

本研究先按療程不同分成26、52周2個亞組，再按照試驗組給藥劑量不同分成3、7、14 mg 3個亞組，分別進行Meta分析。

2.3.1 HbA1c降低值 分別各有5項研究報道了治療26周[13-17]和52周[14-18]的HbA1c降低值，各研究間均有統計學異質性（P<0.01，I 2≥94%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果見圖3、圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療26周[MD=-0.62，95%CI（-0.88， -0.36），P<0.001]、52周[MD=-0.51，95%CI（-0.72， -0.29），P<0.001]的HbA1c水平降低值顯著大于對照組，差異有統計學意義。根據給藥劑量不同進行亞組分析，結果，7 mg亞組患者治療26周[MD=-0.73，95%CI（-1.21，-0.25），P=0.003]、52周[MD=-0.74，95%CI （-1.10，-0.39），P<0.001]，14 mg亞組患者治療26周[MD=-0.49，95%CI（-0.89，-0.10），P=0.01]、52周[MD=-0.63，95%CI（-0.88，-0.38），P<0.001]時，試驗組患者的HbA1c水平降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義;3 mg亞組患者治療26周[MD= ?-0.26，95%CI ?（-0.77，0.26），P=0.32]、52周[MD= -0.15，95% CI （-0.64，0.34），P=0.56]的HbA1c水平降低值與對照組比較，差異無統計學意義。

2.3.2 HbA1c<7.0%達標率 分別各有5項研究報道了治療26周[13-17]和52周[14-18]的HbA1c<7.0%達標率，各研究間均有統計學異質性（P<0.01，I 2均為94%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果見圖5、圖6。 Meta分析結果顯示，試驗組患者治療26周[RR=2.22，95%CI（1.68，2.93），P<0.001]、52周[RR=2.02，95%CI（1.51，2.70），P<0.001]的HbA1c<7.0%達標率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。根據給藥劑量不同進行亞組分析，結果，7 mg亞組患者治療26周的HbA1c<7.0%達標率顯著高于對照組 [RR=2.45，95%CI（1.28，4.70），P=0.007]，14 mg亞組患者治療26周[RR=2.44，95%CI（1.63，3.66），P<0.001]、52周[RR=2.20，95%CI（1.55，3.12），P<0.001]的HbA1c<7.0%達標率顯著高于對照組，差異均有統計學意義。3 mg亞組患者治療26周[RR=1.75，95%CI（0.79，3.88），P=0.17]、52周[RR=1.57，95%CI（0.42，5.88），P=0.51]，7 mg亞組患者治療52周[RR=2.21，95%CI（0.64，7.58），P=0.21]的HbA1c<7.0%達標率與對照組比較，差異均無統計學意義。

2.3.3 FPG降低值 FPG降低值等其余有效性指標的Meta分析結果見表3。由表3可知，試驗組患者治療26周、52周的FPG降低值均顯著大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。根據給藥劑量不同進行亞組分析，結果，7 mg亞組、14 mg亞組患者治療26周，14 mg亞組治療52周的FPG降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;其余亞組與對照組比較差異均無統計學意義。

2.3.4 體質量降低值 由表3可知，試驗組患者治療26周、52周的體質量降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。根據給藥劑量不同進行亞組分析的結果與總體Meta分析結果一致。

2.3.5 自測血糖降低值和自測餐后血糖降低值 由表3可知，試驗組患者治療26周、52周的自測血糖降低值，以及治療26周的自測餐后血糖降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。根據給藥劑量不同進行亞組分析，結果，7 mg亞組患者治療26周的自測血糖降低值，14 mg亞組患者治療26周、52周的自測血糖降低值和治療26周的自測餐后血糖降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;其余亞組與對照組比較差異均無統計學意義。

2.3.6 血壓降低值 由表3可知，試驗組患者治療26周、52周的SBP降低值，治療52周的DBP降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。根據給藥劑量不同進行亞組分析，結果，3 mg亞組患者治療52周的DBP降低值，7 mg亞組患者治療52周的SBP降低值，14 mg亞組患者治療26周、52周的DBP降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;其余亞組與對照組比較差異均無統計學意義。

2.3.7 安全性指標 安全性指標的Meta分析結果見表4。由表4可知，試驗組患者低血糖事件發生率顯著低于對照組，AE發生率和胃腸道反應發生率顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;其余指標比較差異均無統計學意義。根據給藥劑量不同進行亞組分析，結果，3 mg亞組、14 mg亞組患者胃腸道反應發生率，14 mg亞組患者的AE發生率顯著高于對照組，7 mg亞組患者的胃腸道反應事件發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;其余亞組與對照組比較差異均無統計學意義。

2.4 敏感性分析

對治療52周的HbA1c降低值、HbA1c<7.0%達標率、FPG降低值和體質量降低值進行敏感性分析，結果見表5。敏感性分析結果顯示，與之前Meta分析結果相比沒有出現翻轉，提示Meta分析結果較為穩定、可靠。

3 討論

本研究系統評價了首個口服GLP-1RA索馬魯肽治療T2DM的療效和安全性。Meta分析結果顯示，療效方面，與對照組比較，索馬魯肽組能更有效降低患者HbA1c水平、FPG水平、自測血糖水平及自測餐后血糖水平，同時能顯著提高患者HbA1c<7.0%達標率，說明索馬魯肽口服制劑具有良好且穩定的降糖效果。這與皮下注射索馬魯肽的相關系統評價[19-20]的結論基本一致。根據給藥劑量不同進行亞組分析的結果顯示，療效上，索馬魯肽14 mg>7 mg>3 mg，說明索馬魯肽口服制劑呈劑量依賴性。值得注意的是，納入的6項研究中，只有2項研究的對照組患者使用的是安慰劑，另外4項研究均使用其他降糖藥（包括西格列汀、鈉-葡萄糖共轉運體蛋白2抑制劑恩格列凈和同屬于GLP-1RA的利拉魯肽），同時敏感性分析提示Meta分析結果穩定，說明口服索馬魯肽3、7、14 mg均有較好的降糖療效。索馬魯肽與天然GLP-1有94%同源性，與利拉魯肽相似，口服劑型采用8-（2-羥基苯甲酰胺基）辛酸鈉作為促吸收劑，可提高生物利用度且不影響其藥理作用[21]，同時避免了注射劑帶來的不便和心理壓力[22]，大大提高了患者的用藥依從性。納入的研究結果顯示，口服索馬魯肽降低患者HbA1c水平、FPG水平、自測血糖水平及自測餐后血糖水平和增加HbA1c<7.0%達標率的療效不劣于利拉魯肽注射劑[15]。索馬魯肽可能通過減輕體質量從而改善患者體內胰島B細胞功能并增加胰島敏感性[23]，進而增強其降血糖的作用。本研究結果顯示，索馬魯肽能顯著降低患者體質量，也佐證了以上可能。同時，索馬魯肽還能顯著降低SBP，對DBP也有降低作用。這提示，索馬魯肽口服制劑對伴有肥胖和高血壓的T2DM患者有更大獲益，長期來看，降低體質量和血壓可能有利于降低心血管及微血管病變的發生、發展，提高患者的生存質量，但在低體質量的老年T2DM患者使用過程中應謹慎。

安全性方面，與對照組比較，索馬魯肽組低血糖事件發生率顯著降低，但AE發生率尤其是胃腸道不良事件發生率顯著增加，不過胃腸道反應以輕中度較多，且大部分可隨著時間推移而自行緩解。SAE發生率和胰腺炎及膽石癥發生率無顯著差異。納入研究中報道了糖尿病視網膜病變的發生[13，18]，其原理和機制尚不清楚，有報道認為與胰島素依賴型糖尿病患者血糖的快速降低有關[19]。此外，有研究發現索馬魯肽可能會降低鼻咽炎的發病風險[20]。鑒于口服索馬魯肽制劑上市時間太短，且主要用于糖尿病患者的終生治療，該藥的安全性還有待更大樣本的RCT進一步評估。

本研究納入的6項研究均為多中心研究，研究質量相對較高，結果較可靠，且對各個療效和安全性指標按照不同劑量進行了亞組分析。但因存在以下局限性，結論仍應被謹慎對待。首先，部分Meta分析結果存在較大異質性，原因可能與各項研究的基線特征不一致，且各研究中對照組藥物不盡相同有關。因此，盡管筆者進行了亞組分析，但結果的異質性仍然無法消除。其次，研究只納入了英文文獻，存在選擇性偏倚。再次，索馬魯肽上市時間較短、相關臨床數據有限、樣本量較少、試驗周期較短，其長期療效和安全性無法評價。此外，納入研究均為RCT，嚴格的納入排除標準限制了研究結果的外推性和適用性。

綜上所述，口服索馬魯肽可有效改善T2DM患者的血糖水平，提高HbA1c<7.0%達標率，減輕體質量和降低血壓水平，且療效呈劑量依賴性。低血糖事件和SAE發生較少，但應注意AE和胃腸道不良事件的發生。鑒于該藥上市和進入臨床的時間尚短，同時考慮到本次系統評價的結果可能受到各方面潛在的限制和干擾，該結論尚需更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

參考文獻

[ 1 ] International Diabetes Federation. The 9th edition of the dia- betes atlas[EB/OL].（2019-11-15）[2020-05-28]. http：//www.diabetesatlas.org.

[ 2 ] INZUCCHI SE，BERGENSTAL RM，BUSE JB，et al. Ma- nagement of hyperglycemia in type 2 diabetes，2015：a patient-centered approach：update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes[J]. Diabetes Care，2015，38（1）：140-149.

[ 3 ] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南：2017年版[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[ 4 ] DUGAN JA. Standards of care and treatment in diabetes[J]. Phys Assist Clin，2017，2（1）：13-23.

[ 5 ] GENTILELLA R，PECHTNER V，CORCOS A，et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes treatment：are they all the same？[J]. Diabetes Metab Res Rev，2019，35（1）：3070-3082.

[ 6 ] LOVSHIN JA. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists：a class update for treating type 2 diabetes[J]. Can J Diabetes，2017，41（5）：524-535.

[ 7 ] LU JM. The role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes in Asia[J]. Adv Ther，2019，36（4）：798-805.

[ 8 ] ABBASI J. Oral GLP-1 analog for type 2 diabetes on the horizon[J]. JAMA，2018，320（6）：539-556.

[ 9 ] HANSEN BB，NUHOHO S，ALI AN，et al. Oral semaglutide versus injectable glucagonlike peptide-1 receptor agonists：a cost of control analysis[J]. J Med Econ，2020，23（6）：650-658.

[10] MARSO SP，BAIN SC，CONSOLI A，et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med，2016，375（19）：1834-1844.

[11] GREEN S，HIGGINS JPT，ALDERSON P，et al. Cochrane handbook for systematic reviews of ?interventions[EB/OL]. [2020-01-15]. http：//www.cochrane-handbook.org.

[12] BANARES R，ALBILLOS A，RINCON D，et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding：a meta-analysis[J]. Hepatology，2002，35（3）：609-615.

[13] ARODA VR，TERAUCHI Y，ALTUNTAS Y，et al. ? ? PIONEER 1：randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in comparison with placebo in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care，2019，42（9）：1724-1732.

[14] ZINMAN B，ARODA VR，BUSE JB，et al. Efficacy，safety，and tolerability of oral semaglutide versus placebo ?added to insulin with or without merformin in patients with type 2 diabetes：the PIONEER 8 trial[J]. Diabetes Care，2019，42（12）：2262-2271.

[15] RODBARD HW，ROSENSTOCK J，CANANI LH，et al. Oral semaglutide versus empagliflozin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin：the PIONEER 2 trial[J]. Diabetes Care，2019，42（12）：2272-2281.

[16] PRATLEY R，AMOD A，HOFF ST，et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes （PIONEER 4）：a randomised，double-blind，phase 3a trial[J]. Lancet，2019，394（10192）：39-50.

[17] ROSENSTOCK J，ALLISON D，BIRKENFELD AL，et al. Effect of additional oral semaglutide vs sitagliptin on glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled with metformin alone or with sulfonylurea：the ? ?PIONEER 3 randomized clinical trial[J]. JAMA，2019，321（15）：1466-1480.

[18] PIEBER TR，BODE B，MERTENS A，et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes （PIONEER 7）：a multicentre，open-label，randomised，phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7（7）：528-539.

[19] ANDREADIS P，KARAGIANNIS T，MALANDRIS K， et al. Semaglutide for type 2 diabetes mellitus：a systema- tic review and meta-analysis[J]. Diabetes Obes Metab，2018，20（9）：2255-2263.

[20] 盧志偉，孫浩，李瑩，等.長效GLP-1受體激動藥索馬魯肽治療2型糖尿病療效和安全性的系統評價[J].中國藥房，2019，30（7）：969-975.

[21] BUCHEIT JD，PAMULAPATI LG，CARTER N，et al. Oral semaglutide：a review of the first oral glucagon-like peptide-1 receptor agonist[J]. Diabetes Technol Ther，2020，22（1）：10-18.

[22] BUCKLEY ST，BAEKDAL TA，VEGGE A，et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon- like peptide-1 receptor agonist[J]. Sci Translat Med，2018，10（467）：7047-7056.

[23] FONSECA VA，CAPEHORN MS，GARG SK，et al. Reductions in insulin resistance are mediated primarily via weight loss in subjects with type 2 diabetes on semaglutide[J]. J Clin Endocrinol Metab，2019，104（9）：4078- 4086.

（收稿日期：2020-06-30 修回日期：2020-08-11）

（編輯：劉明偉）