血清鐵蛋白在幼年特發性關節炎活動性評估中的應用價值

儲衛紅，彭韶，張曼，馬瑩瑩，高藝偉，徐莉燕，高源，苗雪艷

(鄭州大學第一附屬醫院 兒科，河南 鄭州 450052)

幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是兒童最常見的風濕免疫性疾病。國際風濕病聯盟定義JIA為16歲以下兒童持續6周以上不明原因的關節腫、痛或活動受限。JIA包括全身型JIA(systemic JIA，sJIA)、多關節型JIA(polyarticular JIA，polyJIA)、少關節型JIA(oligoarticular JIA，oligJIA)、與附著點炎癥相關的關節炎(enthesitis-related arthritis，ERA)、銀屑病關節炎及未分化關節炎，其中polyJIA包括類風濕因子陽性和類風濕因子陰性兩種類型[1]。JIA以慢性關節炎、滑膜炎為主要表現，可伴全身多器官功能損害，早期可發生巨噬細胞活化綜合征及葡萄膜炎等嚴重并發癥，遠期可發生關節軟骨破壞及骨質侵蝕，導致生長障礙、骨質疏松、肌肉無力、關節攣縮、關節畸形及功能受限等，是一種嚴重的兒童期炎癥性疾病。疾病活動性可以在患兒發病數年后出現甚至持續至成年期。持續的疾病活動導致患兒身體機能、心理健康和社會功能水平降低[2]。準確評估疾病活動性并及時有效地采取措施控制疾病活動，對于減少不良預后和提高患者生活質量至關重要。

目前，臨床上評估JIA疾病活動性的指標主要為紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)和幼年關節炎疾病活動評分27(juvenile arthritis disease activity score 27，JADAS27)。但上述指標的應用有一定的局限性。需要探索一種可以與ESR、CRP和JADAS27聯合應用的特異性生物標志物，以便更準確地監測疾病活動性，幫助臨床醫生制定更精準的治療方案，提高緩解率。既往有研究表明，JIA患者血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)顯著升高，被認為是監測其他風濕免疫性疾病活動性的有效指標[3-5]。本研究探討SF與JIA疾病活動性的關系，以期為更準確地評估JIA的疾病活動性提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2019年12月鄭州大學第一附屬醫院兒童風濕免疫專科門診和病房收治的143例JIA患兒。患兒男92例，女51例，年齡4～14歲，平均(9.1±3.4)歲。詳細詢問患兒的病史，進行體格檢查，完善SF、ESR、CRP、血常規、肝腎功能、骨髓穿刺、關節MRI等相關檢查。納入標準：(1)根據JIA的國際風濕病聯盟(International League of Associations for Rheumatology，ILAR)分類標準[1]診斷為JIA；(2)根據美國風濕病學會2011年JIA疾病無活動標準評估疾病活動性[6]。排除標準：血液系統疾病、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、舍格倫綜合征、混合性結締組織病、急性或慢性感染、血管炎、川崎病、風濕熱、化膿性關節炎、結核、惡性腫瘤等。患兒父母或其他監護人知曉研究過程中可能存在的風險并簽署書面知情同意書。本研究經過鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 疾病活動性評估

1.2.1臨床評估 美國風濕病學會2011年JIA疾病無活動標準：(1)無關節炎活動的表現；(2)無發熱、皮疹、漿膜炎、脾大或繼發于JIA的淋巴結病；(3)無活動性的葡萄膜炎；(4)ESR和CRP正常；(5)醫生整體評價無疾病活動；(6)晨僵的時間不超過15 min[6]。符合以上所有標準時評價為疾病無活動，有任何一項不符合的即為存在疾病活動性。

1.2.2JADAS27 JADAS27包括4個方面：醫生對疾病活動度的評價、父母/患兒對疾病活動度的評價、活動性關節個數和ESR。采用10 cm視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS) 完成醫生對疾病活動度的評價、父母/患兒對疾病活動度的評價，總分10分，0分代表無疾病活動，10分代表疾病活動劇烈。活動性關節是指腫脹、疼痛所致關節活動受限或關節有壓痛，每個有炎癥活動的關節計1分。評估的關節包括1個頸椎關節、2個肘關節、2個腕關節、6個第1～3掌指關節、10個近端指間關節、2個髖關節、2個膝關節、2個踝關節，共27個關節。ESR通過公式(ESR-20)/10標準化到0～10分，即若ESR<20 mm·h-1為0，ESR>120 mm·h-1則為10分。以上4個方面的評分總和即為JADAS27評分[7]。

1.3 SF、ESR、CRP采用電化學發光法檢測SF，試劑盒購于德國羅氏診斷有限公司，檢測儀器為Roche Cobas 6000。SF正常參考值為30～400 μg·L-1。采用普朗醫療PUC-2068A型自動紅細胞沉降率儀測定ESR。采用韓國Boditech MED公司i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀及配套試劑檢測CRP。

1.4 隨訪所有研究對象接受抗風濕治療，每月于兒童風濕免疫專科門診復診并接受疾病活動性評估及SF、ESR、CRP等檢測，直至疾病無活動。

2 結果

2.1 JIA不同亞型的一般資料143例JIA患兒包括sJIA 60例(全身型組)，polyJIA 27例(多關節型組)，oligJIA 35例(少關節型組)，ERA 21例(ERA組)，無銀屑病關節炎和未分化關節炎。4組性別、年齡、體質量指數、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 JIA不同亞型一般資料比較

2.2 疾病活動期和疾病無活動期JIA不同亞型的SF情況(1)疾病活動期，4組SF升高率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。全身型組SF升高率高于其他3組(P<0.008)。多關節型組、少關節型組、ERA組SF升高率兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.008)。見表2。(2)疾病無活動期，4組SF升高率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 疾病活動期JIA不同亞型SF與ESR、CRP、JADAS27的相關性(1)疾病活動期JIA不同亞型SF、ESR、CRP和JADAS27情況見表3。(2)sJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27呈正相關(P<0.05)。polyJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27均無關(P>0.05)。oligJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27均無關(P>0.05)。ERA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27均無關(P>0.05)。見表4。

表2 疾病活動期和疾病無活動期JIA不同亞型的SF升高率比較[n(%)]

表3 疾病活動期JIA不同亞型SF、ESR、CRP、JADAS27情況

表4 疾病活動期JIA不同亞型SF與ESR、CRP、JADAS27的相關性

3 討論

JIA是兒童最常見的慢性風濕免疫性疾病，病因不明，主要表現為周圍性關節炎。根據人口學特征、臨床特點、治療方式和疾病預后將JIA分為7個亞型。sJIA是最常見的亞型，以關節炎和其他全身癥狀為特征，包括高熱、皮疹、肝脾大、全身淋巴結炎和漿膜炎。與其他6個亞型相比，sJIA病情嚴重，治療難度大，預后差。如不能及時準確地評估疾病活動性并采取積極的治療措施，10%的sJIA可進展為致死性巨噬細胞活化綜合征，50%的sJIA可進展成亞臨床型巨噬細胞活化綜合征[8]。部分患兒還可攜帶持續活動性疾病進入成年期。

評估sJIA的疾病活動性至關重要，常通過臨床評估和JADAS27評分對患兒的疾病活動性進行評估。評估疾病活動性的經典炎癥標志物是ESR和CRP，但這兩個指標受到多種因素的影響。尋找一種能夠有效評價疾病活動性的標志物至關重要。SF反映了人體總鐵存儲量，是衡量鐵營養狀態的指標。在炎癥性疾病中，SF的升高可能掩蓋鐵的不良存儲狀態，成為促炎細胞因子誘導的急性期反應物。研究表明，SF與風濕性關節炎的疾病活動性有關[9]。本研究結果顯示，疾病活動期全身型組SF升高率高于多關節型組、少關節型組、ERA組，疾病無活動期sJIA、polyJIA、oligJIA和ERA各亞型SF升高率無明顯差異，疾病活動期sJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27呈正相關，而polyJIA、oligJIA和ERA患兒的SF與ESR、CRP和JADAS27均無關。這提示SF與sJIA患兒的疾病活動性有關。Sarkar等[4]對不同亞型JIA患兒研究發現，sJIA患兒SF、ESR、CRP均顯著升高。polyJIA和oligJIA患兒接受治療后進入低疾病活動期或疾病無活動期所需時間較sJIA患兒短。周怡芳等[10]研究發現，SF在sJIA疾病進展過程中的變化能夠反映病情變化，SF越高疾病活動性越強，SF異常升高提示預后不良。在治療sJIA的過程中，監測SF可反映疾病緩解程度，判斷治療效果。Eloseily等[11]研究發現，SF、ESR是鑒別sJIA與巨噬細胞活化綜合征的簡易方法。SF是篩選因發熱住院的兒童巨噬細胞活化綜合征的有效工具。因此，SF與ESR、CRP和JADAS27相結合能夠更準確地評估sJIA患兒的病情。

總之，疾病活動期，與polyJIA、oligJIA和ERA患兒比較，sJIA患兒更易出現SF升高。sJIA患兒SF水平與ESR、CRP和JADAS27呈正相關，說明SF參與sJIA疾病活動。將SF與ESR、CRP和JADAS27相結合可能能夠更準確地評估sJIA的疾病活動性，有助于臨床醫生制定更精準的治療方案，更快地控制疾病活動，以減少不良預后。