替格瑞洛與氯吡格雷對短暫性腦缺血發作的療效比較

代思

(新鄉醫學院第一附屬醫院 內科，河南 新鄉 461400)

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attacks，TIA)為神經內科常見疾病，具有持續時間短、發病突然等特點，可引發腦血管損傷、認知功能低下等，嚴重危害患者身心健康。研究證實，血栓形成、動脈粥樣硬化為TIA發生、進展的重要因素，而血小板功能與血栓生成、動脈粥樣硬化有密切關系，因此有效抗血小板治療對控制TIA病情有積極意義[1]。阿司匹林、氯吡格雷為目前臨床常用的抗血小板治療方案，能有效防止血小板活化，抑制血栓形成，但氯吡格雷對不同個體的效果存在一定差異。替格瑞洛為特異性、可逆P2Y12受體拮抗劑，可有效抑制血小板功能。本研究比較替格瑞洛與氯吡格雷對TIA的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2019年12月新鄉醫學院第一附屬醫院收治的84例TIA患者為研究對象，依照隨機數表法將患者分為替格瑞洛組與氯吡格雷組，各42例。替格瑞洛組：女17例，男25例；年齡46～67歲，平均(56.42±5.13)歲；發病部位為頸動脈28例，椎基動脈14例；32例患者每日發作≤2次，10例患者每日發作>2次。氯吡格雷組：女19例，男23例；年齡47～69歲，平均(57.68±5.24)歲；發病部位為頸動脈27例，椎基動脈15例；33例患者每日發作≤2次，9例患者每日發作>2次。兩組性別、年齡、發病部位、發作頻率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經新鄉醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 選取標準(1)納入標準：經MRI、CT檢查確診，符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》[2]診斷標準。(2)排除標準：①合并消化性潰瘍、血液系統疾病、凝血功能異常、肝腎功能嚴重不全、梅尼埃病；②合并近6個月腦出血史；③所涉藥物過敏；④存在梗死病灶。

1.3 治療方法

1.3.1替格瑞洛組 入院后給予患者常規腦神經保護、降壓、調脂、降糖等對癥治療。在上述基礎上，給予替格瑞洛組患者替格瑞洛聯合阿司匹林治療。替格瑞洛(AstraZeneca AB，國藥準字J20130020)，口服，每日2次，首次劑量180 mg，之后每次90 mg；阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021)，口服，每日1次，每次100 mg。持續治療14 d。

1.3.2氯吡格雷組 對癥治療措施同替格瑞洛組。給予氯吡格雷組患者氯吡格雷(浙江普洛家園藥業有限公司，國藥準字H20113353)聯合阿司匹林治療。氯吡格雷，口服，每日1次，首次劑量300 mg，之后每次75 mg；阿司匹林，口服，每日1次，每次100 mg。持續治療14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1療效 治療7 d TIA發作次數減少≥75%為顯效；治療14 d TIA發作次數減少50%～75%為有效；與上述標準不符為無效。總有效率為有效率與顯效率之和。

1.4.2PRI、HPR 空腹取2 mL肘靜脈血，以枸櫞酸鈉抗凝處理，采集標本，以流式細胞儀(法國Becton Dickinson，FACS Calibur)定量分析血管擴張刺激磷酸蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化狀態。治療前后以VASP磷酸化水平評估血小板反應指數(platelet response index，PRI)。血小板高反應性(high platelet activity，HPR)為PRI>50%。

1.4.3炎癥因子 清晨空腹取3 mL靜脈血，靜置30 min，以3 000 r·min-1的轉速離心10 min，取上清液，以酶聯免疫吸附法測定治療前后血清高敏C反應蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。試劑盒購自上海生物試劑有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

2 結果

2.1 療效治療后，氯吡格雷組顯效22例，有效16例，無效4例；治療后，替格瑞洛組顯效25例，有效15例，無效2例。替格瑞洛組治療總有效率[95.24%(40/42)]與氯吡格雷組[90.48%(38/42)]比較，差異無統計學意義(χ2=0.180，P=0.672)。

2.2 PRI、HPR發生率治療前，氯吡格雷組、替格瑞洛組HPR發生率分別為95.24%(40/42)、97.62%(41/42)；治療后，氯吡格雷組、替格瑞洛組HPR發生率分別為21.43%(9/42)、2.38%(1/42)。治療前，兩組PRI水平、HPR發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PRI水平、HPR發生率降低，替格瑞洛組PRI水平及HPR發生率低于氯吡格雷組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后PRI水平比較

2.3 炎癥因子治療前，兩組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平降低，替格瑞洛組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平低于氯吡格雷組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比較

3 討論

TIA為腦卒中的高危因素。調查顯示，TIA發作1次后，1個月內腦卒中的發生率為4%～8%，1 a內發生率為12%～13%，而頻繁TIA發作者2 d內發生腦卒中的幾率可達50%左右，嚴重危害患者的身心健康[3]。因此臨床應及時選擇合理的治療方案，以減少TIA發作，防止病情進展，改善預后。

阿司匹林對腦血管、冠脈有擴張作用，能降低環氧化酶活性，抑制花生四烯酸生成血栓素A2，阻斷血小板聚集，減少凝血因子釋放，從而調節微循環、血液黏度，達到抗凝的效果。氯吡格雷是一種前體藥物，其代謝活性物能結合血小板二磷酸腺苷(ADP)受體，抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa活化，從而阻斷纖維蛋白原結合糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體，防止血小板活化，但不同患者對其反應不一，易發生氯吡格雷抵抗，隨時間延長其抗血小板效果會逐漸減弱[4]。替格瑞洛為新型抗血小板藥，能可逆性結合P2Y12受體，且結合點與ADP不同，從而阻斷血小板活化及ADP信號傳導，抑制血小板聚集。高翔等[5]研究指出，與氯吡格雷比較，替格瑞洛對急性冠狀動脈綜合征患者血小板的抑制效果更好。本研究結果顯示，替格瑞洛組總有效率與氯吡格雷組無明顯差異，但治療后替格瑞洛組PRI水平及HPR發生率低于氯吡格雷組，可見替格瑞洛或氯吡格雷聯合阿司匹林對TIA患者均有較好的效果，但替格瑞洛抗血小板效果更佳。

相關研究表明，TIA發生后機體部分炎癥因子水平會出現不同程度的升高，可參與TIA病理生理過程，依照機體血清炎癥因子水平變化能指導TIA的治療、診斷，并可用于預后評估[6]。hs-CRP是一種急性時相蛋白，由肝臟合成、分泌，正常情況下血清hs-CRP水平較低，但當機體處于急性炎癥階段其水平會升高，可有效、準確反映機體炎癥細胞因子、循環系統活性因子水平。研究顯示，hs-CRP和老年TIA有密切關系，對組織因子表達有促進作用，能調控內皮細胞黏附分子、表達趨化因子及內皮素，致使血管狹窄，促進血栓生成，繼而引發TIA[7]。TNF-α、IL-6亦為重要的炎癥指標。臨床實踐指出，老年TIA患者急性期血清TNF-α、IL-6水平均會升高[8]。本研究結果顯示，治療后替格瑞洛組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于氯吡格雷組，提示替格瑞洛可進一步降低TIA患者炎癥因子水平，以減輕炎癥反應。

綜上所述，TIA患者接受替格瑞洛或氯吡格雷聯合阿司匹林治療效果確切，但與氯吡格雷比較，替格瑞洛能進一步調節血小板反應性，減輕炎癥反應。