奧氮平單藥或聯合用藥治療后甲狀腺激素水平的變化

張嘉萱，楊雙雙，鄧順順，邱瑪麗

0 引言

奧氮平是一種非典型(第2代)抗精神病藥物，主要作用于多巴胺和血清素受體；通過阻斷中腦邊緣通路的多巴胺D2受體，可以治療精神分裂癥患者的陽性癥狀，包括幻覺、妄想、思想和行為紊亂等。早有研究證實，阻斷多巴胺受體會引起血清促甲狀腺激素釋放激素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)的釋放增加[1]。而TSH又會影響三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine，T3)和四碘甲狀腺原氨酸(Thyroxine，T4)的合成和分泌[2]。因此，奧氮平可能會影響血清甲狀腺激素水平。目前，國內外已有的研究僅限于奧氮平單藥治療[3-6]。但在臨床中，有時會出現單一用藥治療效果不佳的情況。這時需要采用聯合用藥，即更換成另一種非典型抗精神病藥物或者與另一種非典型抗精神病藥物同時應用。本研究旨在探討奧氮平單藥或聯合用藥治療后甲狀腺激素水平的變化，并比較兩種治療方案之間的差異。

1 對象與方法

1.1 研究方法 回顧2011年11月至2019年12月在我院住院的精神疾病患者病歷。對比治療前后，患者體內血清甲狀腺激素水平的差異。本研究獲得我院倫理委員會的批準。由于本研究是回顧性的、非干擾性的，因此豁免簽署知情同意書。

1.2 入排標準

1.2.1 入組標準 ①18～65歲；②入院前6個月沒有用過長效抗精神病藥物，并且前3個月沒有用過任何非長效抗精神病藥物，或者已知的會影響甲狀腺功能的藥物，如含碘的藥物、抗甲狀腺藥物、左甲狀腺素、鋰鹽；③入院后24 h內接受奧氮平單藥或者聯合用藥治療，并持續接受治療，且每種抗精神病藥物的療程均超過14 d。

1.2.2 排除標準 ①血清TSH的基線水平不在正常參考范圍(0.49～4.91 mIU/L)內；②肝腎功能受損；③隨訪期間服用了除非典型抗精神病藥物以外的其他抗精神病藥物，或者已知的會影響甲狀腺功能的藥物；④孕期或者哺乳期婦女。療程不超過7 d的藥物不被納入統計范圍。

1.3 研究對象分組 單藥組：僅服用奧氮平1種抗精神病藥物的患者。多藥聯合組：同時或前后服用奧氮平及其他非典型抗精神病藥物的患者。

1.4 血清甲狀腺激素水平檢測 清晨抽取空腹靜脈血，離心后取上清，使用美國Beckman公司的ACCESS 2化學發光儀檢測血清甲狀腺激素水平。

1.5 平均日劑量的計算 所服用的奧氮平總劑量除以總的服用天數得到奧氮平的平均日劑量。合并用藥根據世界衛生組織推薦的限定日劑量(Defined daily dose，DDD)[7]，將其他非典型抗精神病藥物的平均日劑量轉換成奧氮平等量。

1.6 統計分析 分別用例(%)和M (Q1，Q3)表示定性資料及定量資料。組間定量資料的差異用Mann-Whitney U檢驗比較；組間定性資料的差異用卡方檢驗或者Fisher’s精確檢驗比較。各組內服藥前后甲狀腺激素水平的差異用Wilcoxon符號秩檢驗比較。甲狀腺激素水平的變化值與藥物劑量和療程之間的相關性用Spearman秩相關分析。設定顯著性水平為α=0.05。所有統計分析均通過IBM SPSS 20.0軟件實現。

2 結果

2.1 研究對象的人口學特征和臨床資料 共納入44例研究對象。其中，24例接受奧氮平單藥治療，被歸為單藥組；20例接受奧氮平與其他非典型抗精神病藥物先后或者同時治療，被歸為聯合用藥組。聯合用藥組中，合并用藥情況：利培酮9例(45.0%)，氨磺必利4例(20.0%)，氯氮平4例(20.0%)，喹硫平3例(15.0%)，阿立哌唑2例(10.0%)，帕利哌酮1例(5.0%)，齊拉西酮1例(5.0%)。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 研究對象的人口學特征和臨床資料[例(%)]

2.2 甲狀腺激素水平的變化 治療前、后兩組血清甲狀腺激素水平比較見表2。

表2 奧氮平單藥或聯合用藥治療后精神疾病患者甲狀腺激素水平的變化

2.3 藥物療程或平均日劑量與血清甲狀腺激素變化值之間的相關性 Spearman秩相關結果提示：兩組中均未發現藥物療程或平均日劑量與甲狀腺激素水平變化值之間存在相關性(P>0.05)。

2.4 治療后甲狀腺功能異常發生率的比較 兩組甲狀腺功能異常率的比較見表3。治療后，單藥組中出現1例(4.2%)亞臨床甲狀腺功能減退。多藥聯合組中的4例(20.0%)亞臨床甲狀腺功能減退患者中，2例合用氨磺必利，另2例分別合用利培酮和喹硫平；2例(10.0%)亞臨床甲狀腺功能亢進患者分別合用氨磺必利和利培酮。

表3 奧氮平單藥或聯合用藥治療后甲狀腺功能異常率的比較

3 討論

以往關于奧氮平治療后甲狀腺激素水平變化的研究僅針對奧氮平單一用藥的情況，并且所報道的研究結果不一致。國內王敬巍等[3]發現，奧氮平單藥治療后，FT4、TT4、TT3血清水平降低，TSH血清水平升高，而FT3血清水平與治療前相比差異無統計學意義。不同的是，張淑芬等[4]報道，奧氮平單藥治療后，TSH的血清水平與治療前相比差異無統計學意義。國外只有2篇文獻報道了針對兒童和青少年患者開展的類似研究。其中一項是Baeza等[5]報道，奧氮平單藥治療后的第3個月，患者的TSH血清水平升高，FT4血清水平降低；第6個月僅觀察到TSH水平升高。另一項是Fraguas等[6]發現，奧氮平單藥治療6個月后，FT4和TSH的血清水平與治療前相比差異均無統計學意義(P>0.05)。

本研究結果顯示，奧氮平單藥或者多藥聯合治療后，FT4、TT4血清水平降低，TSH血清水平升高。與單藥治療不同的是，聯合用藥后，FT3和TT3血清水平亦降低(P<0.05)。兩組血清TSH水平升高這一結果與本研究的理論基礎一致：奧氮平及其他非典型抗精神藥物可拮抗多巴胺受體，導致TSH釋放增加。但是TSH水平升高并不伴隨著T3、T4水平升高。相反，T3、T4水平降低，因此更可能是由于T3、T4水平降低后，通過負反饋調節增加了TSH的分泌。

本研究顯示，奧氮平單藥治療后，亞臨床甲狀腺功能減退的發生率為4.2%；多藥聯合治療后，亞臨床甲狀腺功能減退的發生率高達20.0%，這與用藥后血清甲狀腺激素水平的變化趨勢一致，即TSH血清水平升高，FT3、FT4、TT3和TT4的血清水平降低。多藥聯合組中，還出現10%的亞臨床甲狀腺功能亢進，這與血清甲狀腺激素水平的變化趨勢相悖。出現這一現象的原因有待進一步研究。精神科常用藥物中，目前只有鋰鹽已被證實會導致甲狀腺激素減退[8-9]。Lambert等[10]開展了一項真實世界研究，比較了9種常見治療雙相情感障礙的藥物單藥治療后，4年內發生甲狀腺功能減退的平均風險率，發現鋰鹽為8.78%，奧氮平為6.43%，后者與本研究的結果(4.2%)接近。

本研究是回顧性研究，患者的服藥療程和劑量不同可能對結果造成影響。但是，通過Spearman秩相關分析后，未發現藥物療程或者平均日劑量與甲狀腺激素變化值存在相關性，因此，可以排除藥物的療程和劑量不同對研究結果有影響的可能性。本研究最大的不足在于樣本量過小，這是由于嚴格的入排標準導致的。精神病患者常需要堅持服藥才能控制住病情，而本研究的入組標準要求患者入院前6個月內未使用過長效抗精神病藥物，并且前3個月內未使用過非長效抗精神病藥物以及已知的對甲狀腺功能有影響的藥物。這2條入組標準篩選掉了大部分的患者。制定此標準的原因：①甲狀腺功能的恢復需要一定的時間，②有些長效抗精神病藥物的半衰期可長達3個月。基于樣本量小的原因，本研究結果更適合于被當作奧氮平單藥或聯合用藥治療后血清甲狀腺激素水平變化的初步研究結果，還需要大樣本的研究提供更可靠的證據。

本研究僅探討了奧氮平單藥治療與多藥聯合治療后甲狀腺激素水平的變化情況有差異這一現象，而引起這一現象的原因可能是由于所聯合的其他非典型抗精神病藥物與奧氮平之間的藥理作用的差異造成的，具體原因還有待研究。

目前，關于奧氮平的研究大多數都是針對其對代謝的影響上，如體重增加、血脂異常、血糖升高和肥胖，這些在兒童、青少年和成年患者身上均會發生[11-13]。在使用抗精神病藥物的患者中，體重增加與血清FT4水平較低有關[14-15]。在所有的抗精神病藥物中，奧氮平最容易引起代謝綜合征及體重增加；在所有的非典型抗精神病藥物中，奧氮平最容易引起膽固醇和血糖水平升高[16]。亞臨床甲狀腺功能減退癥在BMI值大于29的肥胖人群中非常普遍[17]。在2型糖尿病患者中，TSH血清水平與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油的水平呈正相關，與高密度脂蛋白膽固醇的水平呈負相關[18]。基于以上結論，可以推測奧氮平引起血清甲狀腺激素水平變化與奧氮平引起代謝綜合征之間可能存在一定的關聯，相關的機制有待進一步研究。

綜上所述，本研究發現，奧氮平治療后，患者血清甲狀腺激素水平會改變，尤其在奧氮平聯合其他非典型抗精神病藥物治療后，患者容易出現亞臨床甲狀腺功能減退。因此，在用奧氮平治療精神疾病患者時，特別是在奧氮平與其他非典型抗精神病藥物聯合用藥治療的情況下，應關注甲狀腺激素水平的變化，避免甲狀腺激素水平異常引起其他的疾病。