貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療治療結直腸癌并發惡性腹水的臨床分析

王 霞，王會志，姜潤學*

0 引言

惡性腫瘤中結直腸癌男性發病率在全世界范圍內居第3位、女性居第3位[1]，在我國僅2015年就發現新發病患者37萬余，死亡19萬余[2]，嚴重威脅著人類的健康。結直腸癌常見的遠處轉移有肝、肺及腹膜轉移等，晚期結直腸癌腹腔內轉移并發惡性腹水也是其常見的臨床表現，治療仍然是化療為首的綜合方式。本研究旨在探討結直腸癌合并惡性腹水患者行貝伐珠單抗(Bevacizumab)聯合腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)的臨床效果，為臨床治療提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據患者及家屬的意愿，對2017年8月至2019年8月期間唐山弘慈醫院腫瘤綜合治療科收治的結直腸癌合并惡性腹水患者分別采取Bevacizumab+HIPEC(A組)35例和常規腹腔內注射化療(B組)60例，兩組均聯合卡培他濱口服化療。所有患者實施本治療前1個月內未實行抗腫瘤治療，KPS評分>70，預計生存期>3個月，血常規、肝腎功、心電圖檢查無明顯異常。兩組患者年齡、性別、體質指數(Body mass index,BMI)、CEA、CA199等一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法 A組：將腹腔熱灌注治療專用硅膠導管4根(直徑5 mm)留置于腹腔內，外接熱灌注治療機，每次應用蒸餾水2 500～3 000 ml+順鉑40 mg+地塞米松5 mg，設置恒溫(43±0.5)℃，持續熱循環灌注治療90 min，緩慢放出灌注液，腹腔內注入Bevacizumab 300 mg/m2，在治療過程中及治療后預防性應用鎮痛、止吐藥。B組：行腹腔穿刺置管術留置腹腔導管，引流腹水，在引流結束后，迅速將順鉑40 mg+地塞米松5 mg快速注入腹腔內，夾閉腹腔留置導管24 h再次注藥，共實行腹腔內注射藥物3次；兩組患者均同期行卡培他濱化療，21 d為1個周期，治療2個周期后評價臨床療效[3]。

1.3 療效和不良反應評價標準 臨床療效評價標準：依據WHO腫瘤治療療效評價標準將治療后患者分為4個等級，全部緩解(CR)：腹水全部消失，持續不少于4周，癥狀消除；部分緩解(PR)：腹水消失≥1/2但未全部消失，持續不少于4周，癥狀部分消除；穩定(SD)：腹水消失<1/2，癥狀無明顯減緩；進展(PD)：腹水未得到控制或者增多，癥狀加重。緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數，控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數。生活質量(Quality of life,QOL)評價標準：QOL改善為KPS評分增加≥10分；QOL穩定為KPS評分增加或減低均不超過10分；QOL降低為KPS評分減低≥10分。治療導致的毒性反應參見美國國家癌癥研究所毒性標準(NCI-CTC)3.0版。

2 結果

2.1 兩組患者CEA、CA199水平比較 治療后，與B組比較，A組患者血清CEA、CA199水平顯著降低，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療后CEA、CA199水平比較

2.2 兩組患者ORR、DCR比較 治療后，A組患者ORR、DCR均明顯高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者ORR、DCR比較(例)

2.3 兩組患者生活質量比較 治療后，兩組患者中共54例QOL改善，A組QOL改善例數明顯多于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者生活質量比較

2.4 兩組患者不良反應發生率比較 兩組患者治療導致的毒性反應主要包括胃腸道反應(惡心、嘔吐為主)、骨髓抑制(白細胞、血小板降低為主)及乏力等。兩組患者對出現的上述反應均能夠耐受，無Ⅲ、Ⅳ度毒副反應，且經對癥處理均得到改善。兩組患者均未見心臟肝腎功能嚴重受損、腹腔感染、皮膚感染、腸梗阻、腸穿孔，無不能耐受治療的患者。兩組治療導致的毒性反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生率比較

3 討論

惡性腹水是消化道腫瘤常出現的晚期并發癥，4%～20%的結直腸癌患者會出現惡性腹水[4]。由于受到大量腹水的影響，患者呼吸和消化等功能降低，生活質量下降，生理及心理的負擔加重。若不能對其實施有效、及時的治療，則會危及其生命，加速患者死亡[5]。針對惡性腹水的治療，當前以全身與局部相結合的治療方式為主，全身化療難以有效抑制腹腔積液生成，局部治療中腹腔穿刺引流腹水雖然能夠在當時減少腹水量，使某些癥狀短時改善，但是腹腔積液往往會在短期內再次產生。HIPEC是針對惡性腹水所采取的局部治療措施之一[6-10]，并且多位學者通過臨床試驗已證實HIPEC治療晚期消化道腫瘤所引起的惡性腹水有效[11-13]。

HIPEC同時應用腹腔熱灌注與化療藥物治療腹腔內腫瘤轉移而控制腹水，其40～45 ℃的熱療本身對惡性細胞有直接殺滅作用，可以抑制腫瘤細胞DNA復制、轉錄、修復等過程，而出現不可逆損傷，甚至導致腫瘤細胞凋亡；熱灌注治療可以使腫瘤細胞膜的通透性增加，從而使化療藥物在腫瘤細胞內分布增多，提高藥物和細胞反應率；熱療效應還能提高化療藥物的活性而不增加其不良反應，腹腔熱灌注與腹腔內局部化療具有協同促進的作用；在進行持續腹腔灌注過程中，由于灌注液的循環流動，可以機械性沖洗腹腔內癌細胞和微小病灶，并將部分腫瘤細胞帶出腹腔，減少了腫瘤細胞黏附于腹膜的機會[14-15]。

Bevacizumab是抗血管內皮生長因子(Vascular endothelial growthfactor，VEGF)的單克隆抗體，能夠特異性結合VEGF，達到抑制腫瘤組織血管增生、誘導癌細胞凋亡的作用，為消化道癌癥抗血管生成的重要靶向藥物之一[16]。有研究顯示，應用貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療治療中晚期胃癌合并惡性腹水，與單獨應用腹腔熱灌注化療相比，能夠顯著降低患者血清CEA、CA199水平，提高治療效果，同時，不增加治療導致的毒性反應[17]。其機制可能與抑制腫瘤細胞VEGF、肝細胞瘤衍生生長因子和巨噬細胞移動抑制因子的表達有關[18]。在治療消化道惡性腫瘤時，Bevacizumab能夠聯合多種化療藥物提高療效[19]。

本試驗中，由于腹腔熱灌注治療系統對腹腔熱灌注液溫度進行精確控制，使其始終保持在(43±0.5)℃，因此，不但能夠保證治療的有效溫度，而且能夠確保患者的組織不會被熱燒傷，其精確的溫控系統保證了在治療過程中熱療的效果和溫度的恒定。治療2個周期后，與對照組比較，實驗組的CEA、CA199水平明顯降低，控制率、緩解率明顯增高，患者QOL得到顯著改善，兩組患者的治療相關毒副反應比較差異無統計學意義。綜上所述，實行Bevacizumab+HIPEC治療結直腸癌合并惡性腹水患者的臨床效果較好，此治療方法值得在臨床中推廣應用。