1-苯乙基-1H-咪唑的合成工藝研究

聶國慶

(西安萬德能源化學(xué)股份有限公司，陜西 西安 710075)

近年來，咪唑類化合物常常被用來合成研究金屬酶及蛋白模型化合物的配體[1-3]，而1-取代咪唑類化合物更廣泛地應(yīng)用在醫(yī)藥、催化等領(lǐng)域[4-5]。因此合成具有1取代位咪唑結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)新藥的開發(fā)和生物化學(xué)的研究具有十分重要的意義。但相關(guān)研究報(bào)道較為少見，本文以(2-溴乙基)-苯為取代劑，對(duì)咪唑1-H位進(jìn)行取代，反應(yīng)式如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

高效液相色譜(流動(dòng)相為水和乙腈，1mL/min)；核磁共振儀Bruker DPX 400 MHz型，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。

咪唑，分析純(鹽城市藥物化工廠)；(2-溴乙基)-苯，分析純(上海諾泰化工有限公司)；二氯乙烷，工業(yè)(韓國三星)。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

向裝有冷凝管、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的2L三口瓶中加入800mL N,N-二甲基甲酰胺，350g咪唑，攪拌至咪唑全部溶解，開始緩慢升溫至100℃，開始滴加234g(2-溴乙基)-苯，滴加完畢后保溫120℃，2h后取樣LC跟蹤反應(yīng)，當(dāng)(2-溴乙基)-苯<0.2%時(shí)停止反應(yīng)，冷卻至室溫后向反應(yīng)瓶中加入800mL二氯乙烷、800mL水，攪拌、靜置。分液后水相用250mL二氯乙烷提取后合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮去除溶劑后，進(jìn)行減壓蒸餾收集138～142℃/50Pa的餾分119g，純度99.3%(HPLC),總產(chǎn)率54.8%。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)分析

產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)如下：

1H NMR[CDCl3]，δ：2.90～3.05(2H,CH2),4.14～4.17(2H, CH2),7.02～7.13(3H, CH)，7.22～7.31(5H,ArH)。

由以上結(jié)果來看，δ2.90及δ4.14處吸收分別為兩個(gè)亞甲基氫吸收，而δ7.02處吸收峰則反映咪唑環(huán)中氫原子以共軛形式反映在譜圖吸收中，δ7.22處為苯環(huán)上氫原子共軛吸收，所得結(jié)果基本能反映產(chǎn)物特征。

2.2 投料比例的影響

考察了不同投料比例對(duì)結(jié)果影響。本實(shí)驗(yàn)采用的投料比例為1mol(2-溴乙基)-苯：4mol咪唑。調(diào)整投料比例為1mol(2-溴乙基)-苯：4.5mol咪唑和1mol(2-溴乙基)-苯：5mol咪唑時(shí)，如表1所示，所得產(chǎn)品品質(zhì)并無影響，但是粗品產(chǎn)率分別為57.4%和67.7%，較本實(shí)驗(yàn)粗品產(chǎn)率(72.8%)低。因此本工藝采取的投料比為1mol(2-溴乙基)-苯：4.0mol咪唑。

表1 投料比例對(duì)產(chǎn)率的影響

2.3 反應(yīng)溫度的影響

考察了不同的反應(yīng)溫度對(duì)結(jié)果的影響。本實(shí)驗(yàn)采用的保溫范圍為100～125℃。調(diào)整溫度至130～135℃后，反應(yīng)中會(huì)使產(chǎn)品LC含量降低，分析其原因，可能是由于副反應(yīng)速率提高，導(dǎo)致雜質(zhì)生成。由于鹵代烷在堿性條件下易發(fā)生自身消去反應(yīng)形成烯烴。在本反應(yīng)中，由咪唑氮原子提供的堿環(huán)境下，(2-溴乙基)-苯易脫去一分子溴化氫而生成苯乙烯，高溫利于

此副反應(yīng)的進(jìn)行，但是，咪唑的熔點(diǎn)為89℃，低于此溫度，咪唑會(huì)析出，因此在反應(yīng)過程中應(yīng)控溫100～125℃，使反應(yīng)選擇性有利于主反應(yīng)的進(jìn)行。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

3 結(jié)論

以(2-溴乙基)-苯與咪唑?yàn)樵?，進(jìn)行分子間縮合反應(yīng)，生成1-苯基-1H-咪唑，采取投料比為1 mol(2-溴乙基)-苯：4.0 mol咪唑，反應(yīng)溫度為100～125℃，反應(yīng)處理后經(jīng)蒸餾純化，含量可達(dá)到99.3%(HPLC)，總產(chǎn)率54.8%，反應(yīng)穩(wěn)定可行。