1-苯乙基-1H-咪唑的合成工藝研究

聶國慶

(西安萬德能源化學股份有限公司，陜西 西安 710075)

近年來，咪唑類化合物常常被用來合成研究金屬酶及蛋白模型化合物的配體[1-3]，而1-取代咪唑類化合物更廣泛地應用在醫藥、催化等領域[4-5]。因此合成具有1取代位咪唑結構的化合物對新藥的開發和生物化學的研究具有十分重要的意義。但相關研究報道較為少見，本文以(2-溴乙基)-苯為取代劑，對咪唑1-H位進行取代，反應式如下：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

高效液相色譜(流動相為水和乙腈，1mL/min)；核磁共振儀Bruker DPX 400 MHz型，CDCl3為溶劑，TMS為內標。

咪唑，分析純(鹽城市藥物化工廠)；(2-溴乙基)-苯，分析純(上海諾泰化工有限公司)；二氯乙烷，工業(韓國三星)。

1.2 實驗步驟

向裝有冷凝管、溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中加入800mL N,N-二甲基甲酰胺，350g咪唑，攪拌至咪唑全部溶解，開始緩慢升溫至100℃，開始滴加234g(2-溴乙基)-苯，滴加完畢后保溫120℃，2h后取樣LC跟蹤反應，當(2-溴乙基)-苯<0.2%時停止反應，冷卻至室溫后向反應瓶中加入800mL二氯乙烷、800mL水，攪拌、靜置。分液后水相用250mL二氯乙烷提取后合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮去除溶劑后，進行減壓蒸餾收集138～142℃/50Pa的餾分119g，純度99.3%(HPLC),總產率54.8%。

2 結果與討論

2.1 結構分析

產物結構分析數據如下：

1H NMR[CDCl3]，δ：2.90～3.05(2H,CH2),4.14～4.17(2H, CH2),7.02～7.13(3H, CH)，7.22～7.31(5H,ArH)。

由以上結果來看，δ2.90及δ4.14處吸收分別為兩個亞甲基氫吸收，而δ7.02處吸收峰則反映咪唑環中氫原子以共軛形式反映在譜圖吸收中，δ7.22處為苯環上氫原子共軛吸收，所得結果基本能反映產物特征。

2.2 投料比例的影響

考察了不同投料比例對結果影響。本實驗采用的投料比例為1mol(2-溴乙基)-苯：4mol咪唑。調整投料比例為1mol(2-溴乙基)-苯：4.5mol咪唑和1mol(2-溴乙基)-苯：5mol咪唑時，如表1所示，所得產品品質并無影響，但是粗品產率分別為57.4%和67.7%，較本實驗粗品產率(72.8%)低。因此本工藝采取的投料比為1mol(2-溴乙基)-苯：4.0mol咪唑。

表1 投料比例對產率的影響

2.3 反應溫度的影響

考察了不同的反應溫度對結果的影響。本實驗采用的保溫范圍為100～125℃。調整溫度至130～135℃后，反應中會使產品LC含量降低，分析其原因，可能是由于副反應速率提高，導致雜質生成。由于鹵代烷在堿性條件下易發生自身消去反應形成烯烴。在本反應中，由咪唑氮原子提供的堿環境下，(2-溴乙基)-苯易脫去一分子溴化氫而生成苯乙烯，高溫利于

此副反應的進行，但是，咪唑的熔點為89℃，低于此溫度，咪唑會析出，因此在反應過程中應控溫100～125℃，使反應選擇性有利于主反應的進行。

表2 反應溫度對產率的影響

3 結論

以(2-溴乙基)-苯與咪唑為原料，進行分子間縮合反應，生成1-苯基-1H-咪唑，采取投料比為1 mol(2-溴乙基)-苯：4.0 mol咪唑，反應溫度為100～125℃，反應處理后經蒸餾純化，含量可達到99.3%(HPLC)，總產率54.8%，反應穩定可行。