體質(zhì)指數(shù)與心房顫動(dòng)病人死亡率相關(guān)性的Meta 分析

王婷婷，章 琪，石層層，桂珊珊，曹子璇，王如婷，魏亞倩，王 珍*

（1.湖州師范學(xué)院，浙江313000；2.湖州市第一人民醫(yī)院）

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床常見的心律失常類型[1]。大量流行病學(xué)研究顯示，肥胖是許多慢性病，特別是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)與冠心病、心房顫動(dòng)等發(fā)病率呈正相關(guān)[2?3]。研究顯示，超重與肥胖增加普通人群新發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，隨著BMI 水平的增加，新發(fā)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)也在逐級(jí)增加[4]。肥胖增加患病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)已被大量研究證實(shí)，然而多項(xiàng)前瞻性研究在探討B(tài)MI 對(duì)心房顫動(dòng)死亡率的影響時(shí)并未得出一致的結(jié)論。一些研究發(fā)現(xiàn)，在心房顫動(dòng)病人中肥胖病人比正常體質(zhì)指數(shù)病人更有生存優(yōu)勢(shì)，且低體質(zhì)指數(shù)病人相較于正常體質(zhì)指數(shù)病人死亡率更高，這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”[5]。本研究采用循證方法，對(duì)近年來公開發(fā)表的有關(guān)BMI 和心房顫動(dòng)死亡率相關(guān)性研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在了解不同水平的BMI 和心房顫動(dòng)死亡率之間的關(guān)系，以期更好地干預(yù)BMI 這類可控因素，為心房顫動(dòng)病人的健康指導(dǎo)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫，確立了3 組主題詞和自由詞。英文檢索詞第1 組：“atrial fibrillation”O(jiān)R“AF”O(jiān)R“atrial fibrillation”O(jiān)R“atrial flutter”O(jiān)R“atrial tachy?cardia”O(jiān)R“arrhythmia”；第2 組：“BMI”O(jiān)R“body mass index”O(jiān)R“obesity”“overweight”O(jiān)R“metabolic syn?drome”O(jiān)R“mets”O(jiān)R“body weight”O(jiān)R“central obesity”；第3 組：“mortality”O(jiān)R“survival”O(jiān)R“outcome assess?ment”O(jiān)R“fatal outcome”O(jiān)R“death”。根 據(jù) 不 同 的 數(shù)據(jù)庫調(diào)整主題詞并結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索，3 組主題詞和自由詞分別檢索之后，再用“AND”將3 次檢索結(jié)果進(jìn)行邏輯組配。中文檢索詞第1 組：“房顫”O(jiān)R“心房顫動(dòng)”；第2 組：“BMI”O(jiān)R“體 重指數(shù)”O(jiān)R“體質(zhì)指數(shù)”O(jiān)R“肥胖”O(jiān)R“超重”第3 組：“死亡率”。將3 組主題或關(guān)鍵詞檢索的結(jié)果用“AND”結(jié)合，檢索時(shí)間均自建庫至2019 年8 月31 日。

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：確診為心房顫動(dòng)的病人，符合2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)公布的《2016 年ESC 心房顫動(dòng)管理指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②研究類型：前瞻性或回顧性的隊(duì)列研究；③研究?jī)?nèi)容：BMI和心房顫動(dòng)死亡率的關(guān)系，且BMI 分組≥2 組；④結(jié)果報(bào)告：提供各BMI 組相對(duì)于對(duì)照組的相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)及95%置信區(qū)間(95%CI)，觀察結(jié)局指標(biāo)包含全因死亡率或心血管死亡率。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象包含心房顫動(dòng)并發(fā)其他疾病的病人；②對(duì)照組不是正常體重組；③利用同一研究隊(duì)列的研究，納入追蹤年限最長或樣本量最大的文獻(xiàn)；④無法獲得全文；⑤綜述類文獻(xiàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta 分析、會(huì)議摘要。

1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則與第三方討論后協(xié)商解決。首先閱讀文題，剔除不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。采用自制的Excel 表格對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，提取信息包括：第一作者、發(fā)表年份、國家或地區(qū)、研究設(shè)計(jì)類型、隨訪時(shí)間、研究對(duì)象的性別比例及年齡、總樣本量、BMI 分類標(biāo)準(zhǔn)、BMI 來源、調(diào)整因素。

1.3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle?Ottawa Scale，NOS)獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。NOS 量表[7]是觀察性研究的系統(tǒng)綜述中進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)的有效方法，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括3 個(gè)方面：研究對(duì)象的選擇（4 分）、研究隊(duì)列對(duì)混雜因素的控制情況（2 分）和對(duì)結(jié)局事件的判斷（3 分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析，合并值為調(diào)整后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（HR），HR值作為評(píng)估BMI 對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)值，分別對(duì)不同分類標(biāo)準(zhǔn)下的研究進(jìn)行分析。采用Q 檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.10 或I2＞50%表明各研究間存在異質(zhì)性，盡可能分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，Meta 分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＞0.10 或I2＜50%時(shí)，表明各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估，采用依次逐個(gè)剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析。本研究的效應(yīng)指標(biāo)是HR 及其95%CI，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索到4 332 篇文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的選擇，最終通過閱讀全文納入11 篇[8?18]文獻(xiàn)，包含54 685 例心房顫動(dòng)病人，其中低體質(zhì)指數(shù)897 例，正常體質(zhì)指數(shù)17 228 例，超重20 274例，肥胖16 286 例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征（見表1）

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)NOS 量表進(jìn)行文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，僅1 篇文獻(xiàn)[17]NOS 總分為6分，其余10 篇均為7 分及以上，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，具體見表2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 BMI與心房顫動(dòng)全因死亡率的關(guān)系 納入的11項(xiàng)[8?18]研究中，有5 項(xiàng)[8,10,13,15?16]研究比較了低體質(zhì)指數(shù)組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人的全因死亡率。Meta分析結(jié)果顯示：與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人比較，低體質(zhì)指數(shù)組病人的全因死亡率更高[HR=1.89，95%CI(1.28，2.80)，P=0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。11 項(xiàng)[8?18]研究均比較了超重組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人的全因死亡率，Meta 分析結(jié)果顯示：與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人比較，超重組病人的全因死亡率更低[HR=0.73，95%CI(0.68，0.79)，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。10 項(xiàng)[8?15,17?18]研究比較了肥胖組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人的全因死亡率，Meta分析結(jié)果顯示：與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人比較，肥胖組病人的全因死亡率更低[HR=0.65，95%CI(0.60，0.72)，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 單位：分

圖2 低體質(zhì)指數(shù)組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人全因死亡率比較的Meta 分析

圖3 超重組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人全因死亡率比較的Meta 分析

圖4 肥胖組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人全因死亡率比較的Meta 分析

2.4.2 BMI 與心房顫動(dòng)心血管死亡率的關(guān)系 有2項(xiàng)[10,13]研究比較了低體質(zhì)指數(shù)組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人的心血管死亡率，Meta 分析結(jié)果顯示：與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人比較，低體質(zhì)指數(shù)組病人的心血管死亡率更高[HR=2.49，95%CI(1.38，4.50)，P=0.003]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。4 項(xiàng)研究[10?11,13,18]比較了超重組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人的心血管死亡率，Meta 分析結(jié)果顯示：與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人比較，超重組病人的心血管死亡率更低[HR=0.70，95%CI(0.59，0.85)，P=0.000 2]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。這4 項(xiàng)研究[10?11,13,18]還比較了肥胖組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人的心血管死亡率，Meta 分析結(jié)果顯示：與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人比較，肥胖組病人的心血管死亡率更低[HR=0.73，95%CI(0.59，0.91)，P=0.005]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖5 低體質(zhì)指數(shù)組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人心血管死亡率比較的Meta 分析

圖6 超重組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人心血管死亡率比較的Meta 分析

圖7 肥胖組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人心血管死亡率比較的Meta 分析

2.4.3 全因死亡率隨BMI 增加的變化情況 納入的11 篇 文 獻(xiàn) 中 有9 篇[8?10,13?18]提 供 了 不 同 分 級(jí)BMI 的 具 體死亡人數(shù)，本研究比較了不同BMI 的死亡風(fēng)險(xiǎn)比，見圖8。Meta 分析結(jié)果顯示：除超重組與肥胖組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他各組的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。效應(yīng)模型均選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，因此模型下的結(jié)果更為保守。由圖8 可見，低體質(zhì)指數(shù)組與正常體質(zhì)組比較，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了124%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指數(shù)[RR=2.24，95%CI(1.55，3.22)，P＜0.000 1]；正常體質(zhì)指數(shù)組與超重組比較，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了57%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.57，95%CI(1.44，1.71)，P＜0.000 01]；正常體質(zhì)指數(shù)組與肥胖組比較，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了82%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.82，95%CI(1.54，2.15)，P＜0.000 01]。

圖8 不同BMI 病人全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta 分析

2.4.4 異質(zhì)性分析 在進(jìn)行心血管死亡率的Meta 分析時(shí)，各研究組之間的異質(zhì)性均較?。≒＞0.10；I2＜50%）；全因死亡率的Meta 分析中，低體質(zhì)指數(shù)組與正常體質(zhì)指數(shù)組比較異質(zhì)性較大（P=0.005，I2=73%），剔除Wu 等[15]研究時(shí)，異質(zhì)性顯著下降，提示該研究是異質(zhì)性的主要來源。進(jìn)一步分析原因可能是：Wu 等[15]研究本身的結(jié)論認(rèn)為低體質(zhì)指數(shù)組與正常體質(zhì)指數(shù)組心房顫動(dòng)病人的全因死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且研究的置信區(qū)間窄，占該組總Meta 分析的權(quán)重大，剔除該研究后異質(zhì)性明顯降低；該研究納入的研究對(duì)象年齡大且BMI 的測(cè)量部分是病人自報(bào)，存在一定的偏倚；觀察性研究中隨訪時(shí)間的長短也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響[19]，該研究隨訪時(shí)長平均為1 年，是納入文獻(xiàn)中隨訪時(shí)長最短的，可造成一定的偏倚。此外，未報(bào)告隨訪的完整性等，這些都是異質(zhì)性的來源。

2.4.5 敏感性分析 全因死亡率的Meta 分析各組采用逐篇剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析時(shí)，結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示結(jié)果較可靠。心血管死亡率的Meta 分析采用逐篇剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析時(shí)，超重組對(duì)比正常體質(zhì)指數(shù)組及肥胖組對(duì)比正常體質(zhì)指數(shù)組在剔除Sandhu 等[18]研究時(shí)，置信區(qū)間均與無效線相交；因此項(xiàng)研究在合并的幾項(xiàng)研究中樣本量最多，隨訪時(shí)間長，置信區(qū)間窄，權(quán)重最大，排除時(shí)對(duì)整個(gè)研究影響較大。

2.4.6 發(fā)表偏倚 對(duì)合并10 項(xiàng)及以上研究結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，超重組與正常體質(zhì)指數(shù)組全因死亡率比較以肥胖組與正常體質(zhì)指數(shù)組全因死亡率比較結(jié)果呈基本對(duì)稱的倒置漏斗圖，表明各研究結(jié)果之間無明顯發(fā)表偏倚。見圖9、圖10。

圖9 超重組與正常體質(zhì)指數(shù)組全因死亡率比較的漏斗圖

圖10 肥胖組與正常體質(zhì)指數(shù)組全因死亡率比較的漏斗圖

3 討論

3.1 本研究的主要結(jié)果 心房顫動(dòng)引起的心房電活動(dòng)紊亂是心律失常中最嚴(yán)重的一種，常引起較高的心血管疾病死亡率[20]。肥胖已被證實(shí)是很多慢性疾病特別是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同高BMI 者較正常BMI 者具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究通過納入11 項(xiàng)國內(nèi)外研究對(duì)BMI 和心房顫動(dòng)死亡率的關(guān)系進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明：低體質(zhì)指數(shù)可以增加心房顫動(dòng)病人的死亡率，超重和肥胖可降低心房顫動(dòng)病人的死亡率，且低體質(zhì)指數(shù)的危害性更大。

3.2 肥胖悖論產(chǎn)生的機(jī)制 超重和肥胖者體內(nèi)脂肪含量較多，而脂肪經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)證明是一種內(nèi)分泌器官，瘦素是體內(nèi)脂肪組織的調(diào)節(jié)器，大多數(shù)超重和肥胖人群中瘦素受體水平高于低體重人群[22]。有研究報(bào)道,瘦素對(duì)心臟疾病病人具有保護(hù)作用。因此，肥胖病人更有優(yōu)勢(shì)[23?24]。早期診斷心房顫動(dòng)的肥胖病人會(huì)積極治療各種并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病等。較高的BMI則會(huì)導(dǎo)致使用高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、抗凝和降脂藥物，這些藥物已被證明可以降低心房顫動(dòng)病人的死亡率[25]。心房顫動(dòng)是一種高分解代謝的疾病，病人靜息代謝率高，機(jī)體脂肪和肌肉減少，易發(fā)生消瘦，肥胖悖論的其他可能解釋是肥胖可以防止?fàn)I養(yǎng)不良[26]。體重不足或正常體重可能沒有足夠的能量?jī)?chǔ)備以克服心房顫動(dòng)帶來的應(yīng)激——進(jìn)一步增加的分解代謝。這些病人因能量?jī)?chǔ)備有限可能特別容易受到代謝增加帶來的不利影響，相反，超重和肥胖病人能夠更好地應(yīng)對(duì)。

3.3 本研究的創(chuàng)新點(diǎn) 本研究與Proietti 等[27]2017 年進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果一致，心房顫動(dòng)病人可能存在肥胖悖論，特別是對(duì)全因死亡率和心血管疾病死亡率等結(jié)果的研究。Proietti 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)3 項(xiàng)心房顫動(dòng)病人進(jìn)行抗凝藥物強(qiáng)化治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析時(shí)，結(jié)論依然支持肥胖悖論。然而Proietti 等[27]進(jìn)行的研究并未對(duì)觀察性研究進(jìn)行Meta 分析，而僅進(jìn)行描述，且發(fā)現(xiàn)部分觀察性研究在對(duì)其原始數(shù)據(jù)的某些基線特征調(diào)整后，肥胖悖論就不再明顯。本研究為觀察性研究的Meta 分析，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，結(jié)論可靠且提取的均為調(diào)整過的HR 值，調(diào)整因素主要為年齡、BMI、性別、其他心血管并發(fā)癥、治療用藥、吸煙等，納入的是近10 年的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)相對(duì)更新，且本研究還比較了全因死亡率隨BMI 增加的變化情況。

3.4 研究的局限性 ①所納入文獻(xiàn)的BMI 分類標(biāo)準(zhǔn)略微有所不同，差異在2 kg/m2以內(nèi)。參照標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，有世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)、亞洲標(biāo)準(zhǔn)及中國標(biāo)準(zhǔn)，這也是研究異質(zhì)性的來源，可能對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。②年齡混雜因素，因納入文獻(xiàn)研究人群的平均年齡均在65 歲以上，很多病情重且易發(fā)生死亡的病人未納入研究中，納入研究的可能是一些肥胖但是身體狀況良好的病人，這也對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。因此，研究結(jié)論在外推性上是否同樣適用于中青年人群，還有待進(jìn)一步論證。③納入的文獻(xiàn)語種均為英語，存在一定的選擇偏倚。④納入文獻(xiàn)隨訪時(shí)長相對(duì)較短，而觀察性研究的結(jié)果與隨訪時(shí)長關(guān)系密切。

4 小結(jié)

本研究在嚴(yán)格的文獻(xiàn)篩選前提下，對(duì)年齡＞65 歲的亞洲地區(qū)和歐美地區(qū)的心房顫動(dòng)人群進(jìn)行BMI 與死亡率的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)指數(shù)可以增加心房顫動(dòng)病人的死亡率，超重和肥胖可降低心房顫動(dòng)病人的死亡率，且低體質(zhì)指數(shù)的危害性更大。因此，對(duì)低體質(zhì)指數(shù)心房顫動(dòng)病人適當(dāng)增強(qiáng)營養(yǎng)，有利于病人的健康。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的影響，上述結(jié)論還需大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究予以證實(shí)。