瑞芬太尼對切斷自主神經兔血流動力學影響的機制研究

王丹 盛忠蘭 周潔剛 龍鼎德

【摘要】 目的：探究瑞芬太尼對切斷自主神經兔血流動力學影響的機制。方法：選40只雄性新西蘭白兔，由信封法均分為四組。V+R組：切斷雙側迷走神經后，給予瑞芬太尼5 μg/kg;S+R組：切斷雙側交感神經后，給予瑞芬太尼5 μg/kg;S組：切斷雙側交感神經后，給予生理鹽水;R組：分離雙側迷走神經與交感神經但不切斷，給予瑞芬太尼5 μg/kg。分析各組T0、T1、T2心率數值及血清中乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量。結果：T1時點，R組心率、乙酰膽堿含量均顯著高于V+R組，去甲腎上腺素含量顯著低于V+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）;T2時點，R組心率顯著低于V+R組，乙酰膽堿顯著高于V+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）。T0時點，R組乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量均顯著低于S+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）;T1時點，R組心率顯著低于S+R組，乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）。T0時點，S組去甲腎上腺素顯著低于S+R組（P<0.05）;T2時點，S組乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：瑞芬太尼可影響切斷雙側交感神經大鼠，出現心率減慢、血壓降低等癥狀，但切斷雙側迷走神經組中去甲腎上腺素含量沒有明顯改變。

【關鍵詞】 瑞芬太尼 自主神經 血流動力學 乙酰膽堿 去甲腎上腺素

[Abstract] Objective： To explore the mechanism of Remifentanil on hemodynamics in autonomic nerve cut off rabbits. Method： A total of 40 male New Zealand white rabbits were divided into 4 groups by envelope method; V + R group： after the bilateral vagus nerve was cut off， intravenous remifentanil was pumped 5 μg/kg; S + R group： After the bilateral sympathetic nerves were cut off， intravenous remifentanil was pumped 5 μg/kg; S group： After the bilateral sympathetic nerves were cut off， saline was pumped intravenously; R group： bilateral vagus nerves and sympathetic nerves were separated but not after cutting off， intravenous injection of remifentanil 5 μg/kg; analysis of heart rate values of T0， T1， T2 and serum acetylcholine and norepinephrine contents of each group. Result： At T1， the heart rate and acetylcholine of R group were significantly higher than those of V+R group， and norepinephrine was significantly lower than that of V+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）; at T2， the heart rate of R group was significantly lower than that of V+R group， acetylcholine was significantly higher than that of V+R group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. At T0， acetylcholine and norepinephrine of R group were significantly lower than those of S+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）; at T1， the heart rate of R group was significantly lower than that of S+R group， and acetylcholine was significantly lower than that of S+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）. At T0， the norepinephrine of S group was significantly lower than that of S+R group（P<0.05）; at T2， the acetylcholine of S group was significantly lower than that of S+R group （P<0.05）. Conclusion： Remifentanil can cause slow heart rate and lower blood pressure in the bilateral sympathetic nerve test group. However， the plasma norepinephrine content in the bilateral vagus nerve test group has not changed significantly. It can be considered that remifentanils circulation inhibition the mechanism has nothing to do with sympathetic nerves.

[Key words] Remifentanil Autonomic nerve Hemodynamics Acetylcholine Norepinephrine

First-authors address： Ganzhou Peoples Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.005

在β受體激動劑中，瑞芬太尼的應用效果純粹，見效快，臨床應用廣泛[1]。但多項研究認為，瑞芬太尼可引起許多并發癥，如部分患者用藥后，心律、血壓方面出現心血管抑制效應[2-3]。目前，臨床上尚未明確瑞芬太尼引起并發癥的病理機制，多傾向于該機制可能有對血管內皮與非內皮依賴性作用，也可能有對神經系統作用[4]。但是，瑞芬太尼在圍術期中應用風險較高[5]。因此本實驗擬通過觀察瑞芬太尼在新西蘭兔中的應用效果，為臨床用藥提供科學參考。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 動物選擇 選擇40只新西蘭白兔，均為雄性，且處于健康狀態，體重2.0～2.5 kg。將新西蘭白兔根據《實驗動物飼養管理和使用指南》中喂養標準[6]，進行為期1周的喂養，隨后由信封法分為4組，每組10只。V+R組：切斷迷走神經+瑞芬太尼;S+R組：切斷交感神經+瑞芬太尼;S組：切斷交感神經+生理鹽水;R組：保留迷走神經與交感神經+瑞芬太尼。

1.2 動物模型建立 實驗前，本次實驗所選兔模型均進行環境適應、自由進食等處理，記錄1周內兔模型的體重。普通級飼養環境，設置環境溫度22～24 ℃，相對濕度50%～60%。對實驗及飼養環境進行定期消毒、通風，所有入選兔保持自由飲水與進食。實驗時，固定兔模型，清除其右側耳緣靜脈處毛發，以方便測量;常規消毒麻醉;待新西蘭兔麻醉后，接心電圖，右上肢紅色電極、左上肢黃色電極、左下肢綠色電極、右下肢黑色電極，選擇標準Ⅱ導聯監測心電圖變化;清理兔模型頸部皮毛并消毒，仔細分離主氣管，切開氣管，置入3.5～4.0 mm小兒氣管導管（不帶套囊），連接機械通氣，術中維持麻醉;于氣管兩側仔細分離可見頸總動脈并固定，于左側頸總動脈行置管術，連接直接動脈測壓裝置監測動脈血壓。V+R組：分離雙側頸總動脈鞘，在頸總動脈旁可見迷走神經和減壓神經，分離并固定，同時切斷雙側迷走神經后，給予瑞芬太尼[生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司生產，批準文號：國藥準字H20030200，規格：1 mg（以C20H28N2O5計）]5 μg/kg;S+R組：切斷雙側交感神經后，給予瑞芬太尼5 μg/kg;S組：切斷雙側交感神經后，給予0.9%氯化鈉注射液（生產廠家：杭州民生藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H33021575，規格：500 mL︰45 g）;R組：分離雙側迷走神經與交感神經但不切斷，給予瑞芬太尼5 μg/kg。四組均持續用藥1周。

1.3 標本采集和處理 四組模型經1%戊巴比妥鈉（生產廠家：南昌樂賽生物科技有限公司，批準文號：國藥準字H831053，規格：5 g）麻醉后（T0）時刻自頸總動脈置管處抽取動脈血4 mL，均分為兩份，各2 mL，離心血清并檢測。各組T1（拔管時）、T2（拔管后5 min）時間點的標本采集及處理同T0時間點。記錄各組T0、T1、T2時間點心率。

1.4 觀察指標 記錄各組T0、T1、T2心率數值，測定各組T0、T1、T2時間點血清中乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 V+R組與R組各時點心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量比較 T0時點，R組心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量與V+R組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。T1時點，R組心率、乙酰膽堿含量均顯著高于V+R組，去甲腎上腺素含量顯著低于V+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）。T2時點，R組心率顯著低于V+R組，乙酰膽堿含量顯著高于V+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）;R組與V+R組去甲腎上腺素含量比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 S+R組與R組實驗兔各時點心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量比較 T0時點，S+R組與R組心率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;R組乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量均顯著低于S+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）。T1時點，R組心率顯著低于S+R組，乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組去甲腎上腺素含量對比差異無統計學意義（P>0.05）。T2時點，R組心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量與S+R組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 S+R組與S組各時點心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量比較 T0時點，S+R組與S組心率、乙酰膽堿含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），S組去甲腎上腺素含量顯著低于S+R組，差異有統計學意義（P<0.05）。T1時點，兩組心率、乙酰膽堿、去甲腎上腺素比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。T2時點，S組心率、去甲腎上腺素含量與S+R組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

在臨床麻醉鎮痛類藥物中，瑞芬太尼具有超短效特質，屬于阿片類藥物，藥物分子進入人體后，代謝對人體肝腎組織無明顯影響[7]。藥代動力學顯示，該藥物分布過程迅速，臨床應用優勢顯著[8]。但多項臨床研究顯示，瑞芬太尼作為阿片類藥物，也具備引起相關不良反應的特性[9-11]。

臨床靜脈麻醉藥物的應用，會影響正常的自主神經系統功能，使交感神經與迷走神經間的制約機制出現紊亂，體現在人體心臟傳導系統中，則為心動過緩、低血壓等[12]。本研究結果顯示，T0時點，R組心率、乙酰膽堿、去甲腎上腺素與V+R組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;T1時點，R組心率、乙酰膽堿含量顯著高于V+R組，去甲腎上腺素顯著低于V+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）。T2時點，R組心率顯著低于V+R組，乙酰膽堿含量顯著高于V+R組，差異均有統計學意義（P<0.05）;R組與V+R組去甲腎上腺素含量比較，差異無統計學意義（P>0.05）。推斷該藥物在心臟傳導機制方面與交感神經功能無關。多項研究指出，一般情況下，交感神經與迷走神經處于動態平衡狀況下，當失去迷走神經制約后，交感神經功能突出[13-15]。在破壞迷走神經與交感神經作用機制后，突出迷走神經，血清中乙酰膽堿含量升高，促使心功能產生變化[16]。結合心率變化，可得出該藥物可刺激神經末梢釋放乙酰膽堿，使得兔模型出現循環抑制。本研究結果表明，V+R組與S+R組分別切斷雙側迷走神經或交感神經后，注射該藥物均可觀察到兔心率減慢和血壓降低的現象，同時S+R組的乙酰膽堿含量明顯增加，而各組去甲腎上腺素值并無明顯變化。張浩[17]指出，腹腔鏡手術患者應用七氟烷復合瑞芬太尼進行麻醉的效果優于異丙酚復合瑞芬太尼，可穩定患者機體的血流動力學。這一觀點表明瑞芬太尼與血流動力學存在一定影響，本次研究在臨床應用中具有一定參考價值，該觀點也與臨床多位醫者研究觀點相同[18-20]。

綜上所述，瑞芬太尼在切斷雙側交感神經大鼠的心率減慢、血壓降低等癥狀中具有影響性，增加乙酰膽堿含量，但對去甲腎上腺素含量無明顯影響。

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（收稿日期：2020-01-25） （本文編輯：程旭然）