藥品包材生產車間與流程管理

文/ 李瑸

隨著藥品監管法規的不斷更新，藥品包材的管理也隨之發生了重大變化——由過去的政府直接監管，變成了藥品生產企業以供應商管理的形式對藥品包材的質量進行管理。本文將以藥品生產企業的視角，講述對藥品包材法規要求的理解、藥品包材生產車間設計和質量管理的期望。

藥品包材在中空制品行業中是一個非常細分的領域，其產品在中空制品全行業的占比微乎其微。但是由于其服務的最終產品的特殊性，藥品包材具有注冊管理要求高、法規監管要求高以及質量管理要求高的特點。從事中空制品行業的相關企業和即將從事藥品包材生產的企業應對注冊、法規和質量管理給予高度重視，合理有效地進行產品評估和企業質量管理。

1 藥品包材法規概述

1.1 藥品包材的定義與分類

藥品包裝是指選用適當的材料或容器、利用包裝技術對藥物制劑的半成品或成品進行分（灌）、封、裝、貼簽等操作，為藥品提供品質保證、鑒定商標與說明的一種加工過程的總稱。藥品包裝功能主要體現在3個方面，即保護功能、方便應用和商品宣傳。

與藥品包材相類似的產品還有醫療器械包材、化妝品和食品包材。由于其監管的要求各不相同，本文針對藥品包材中對藥品起保護作用的包裝材料法規要求做詳細介紹。

將藥品包材按照與藥品接觸的關鍵程度進行分類，分為以下3類：

●Ⅰ類藥包材指直接接觸藥品且直接使用的藥品包裝用材料、容器，如HDPE瓶、PET瓶等。

●Ⅱ類藥包材指直接接觸藥品，但便于清洗，在實際使用過程中，經清洗后需要并可以消毒滅菌的藥品包裝用材料、容器，如西林瓶的膠塞。

●Ⅲ類藥包材指Ⅰ、Ⅱ類以外其他可能直接影響藥品質量的藥品包裝用材料、容器，如西林瓶上的壓蓋。

1.2 藥品法規的層級概述

藥品行業有著極高的法規符合性要求，藥品法規、行業規范和企業的操作規程的層級關系如圖1所示。法律法典在法規層級中屬于最高級別的文件，其條款由于需要具有廣泛適用性，所以法典性質的文件多數是條款性內容，描述概括性的、一般性的要求，但是法律和法典是強制要求執行的（例如，《中華人民共和國藥品管理法》）。處于其下方中層分級的文件是一些指導原則、實施指南以及行業標準，這些文件會對某一專題內容講述詳細的實施方法，內容比法規法典更為詳盡。這類文件雖然屬于推薦而并非強制執行，但卻是企業實踐的主要參照標準和依據。最后一層分級也是數量最多的文件，大多屬于企業日常管理文件和操作規程，這類文件依照法律法典、參照指導原則和實施指南具體制定，是評估企業日常行為的依據，需要具有企業的適應性。企業在制定自己的管理規程時，切忌照搬法規條款，無法落地執行。

1.3 藥品包材適用法規

對于藥品包材法規，最高層級的法典是藥品管理法[1]。在執行層面，建議從兩個方面研讀藥品包材適用的法規，一方面是藥品包材注冊路徑的法規、實施細則、指導原則、標準等內容，另一方面是生產現場質量管理方面的要求。

圖1 法規的層級圖

1.3.1 藥品包材注冊法規

在藥品包材注冊法規方面，建議關注2020年7月1日新實施的《藥品注冊管理辦法》[2]，以及與之關聯的《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》（2016年第134號）。具體而言，自2018年1月1日起，不再頒發藥用輔料和包材證書，取而代之的是登記制度和關聯審評制度。新的藥品包材企業需要通過與藥品制劑生產企業關聯產品注冊，才能獲得有效的藥品包材注冊。對于藥品包材企業會有3種可能的狀態：第一種，2017年12月31日前具有有效期內的包材登記證，并有藥品生產企業在用，仍然可以繼續延續使用，但如果該包材用于新的藥品包裝，仍然需要進行關聯評審；第二種，2017年12月31日前未具有包材登記證的，后續在國家藥品評審中心（CDE）取得登記號，但未與藥品關聯的，藥品包材處于未激活狀態，需要有藥品完成關聯評審后才能變為激活狀態，在CDE網站上，已經登記的藥品包材處于激活和未激活的狀態均可以查詢到；第三種，尚未具有藥品包材登記號的，需要與藥品共同完成關聯評審，否則該藥品包材不能使用。對于藥品包材注冊中，需要提交的資料要求，以及藥包材需要遵照的標準，可以分別參考如下內容：

●注冊資料提交要求：《藥包材及藥用輔料申報資料要求》；

●直接接觸藥品包裝材料質量標準：中國食品藥品檢定研究院藥包材標準（http://app.nifdc.org.cn/jianybz/jybzTwoGj.do?formAction=listYbc）；

表1 潔凈度分區建議

●《中國藥典》（2020版）藥包材通則：藥典國家藥典委員會（https://www.chp.org.cn）；

●國家藥品評審中心藥品包材登記信息（http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main）。

1.3.2藥品包材生產質量管理法規

在生產質量管理規范方面，企業需要了解2020年7月1日實施的《藥品生產監督管理辦法》[3]，在此監督管理辦法中，明確提出藥品生產企業需對藥品包裝材料生產企業進行供應商管理，省級藥監部門會根據監管情況，對藥品包材企業進行日常監督檢查，必要時進行延伸檢查；省級藥監部門每5年對藥品包材企業進行一次檢查。從法規變化中可以看出，藥監部門已經不再對藥用輔料、藥用包材企業頒發GMP證書，管理責任變成了藥品生產企業作為供應商管理，藥監部門的檢查由定期變為不定期的監督檢查。

藥品生產企業通常會按照藥品生產質量管理規范的標準，期待供應商能夠符合GMP管理水平。因此，在生產質量管理方面，藥品包材生產企業與下游客戶必須在質量管理的要求上達成共識。

2 藥品包材車間設計簡介

上文中講述了藥品包材的法規要求，值得注意的是，在藥品包材的生產車間設計以及后續管理方面，都需要充分了解未來目標制劑產品的要求，進行合理的規劃與設計。

2.1 潔凈級別設計

首先應當對目標客戶產品的潔凈等級有所了解，再設計與之相匹配的藥包材潔凈生產區域。有關《藥包材生產質量管理指南》（T/CNPPA 3005-2019）不同功能區域的潔凈分區建議[4]見表1，可供參考。

參考2010版GMP附錄1無菌藥品[5]，和ISO14644潔凈室及相關控制環境國際標準，各級潔凈區的懸浮粒子與微生物標準見表2和表3。表2中還給出了潔凈等級對應的ISO等級[6]，對于已有潔凈廠房的企業，可以參考對照。

從表2和表3可以看出，潔凈等級每提高一個等級則限度加嚴一個數量級，這意味著建造成本和運行成本也會呈數量級增長。因此，應避免潔凈等級越高越好和潔凈區越大越好的誤區，充分分析客戶產品所需潔凈等級、生產工序所需潔凈等級，合理設計潔凈區域面積和潔凈等級。

2.2 潔凈廠房設計關注點

對于潔凈廠房設計，有幾個特殊點需要在潔凈廠房設計之初予以考慮。

2.2.1 潔凈分區

圖2 潔凈室設計示意圖

潔凈分區除了考慮前文所述的合理的潔凈等級設計外，還應考慮在不同潔凈級別之間設計合理的緩沖或隔離區，以防止不同區域間的交叉污染，或低潔凈級別區域對高潔凈級別區域的污染。同時，還應考慮車間的出入口是否滿足潔凈分區的要求，以及“灰區”的設計。所謂的“灰區”就是無潔凈級別區域到潔凈區之間的過渡區域。這些區域按照潔凈區設計、潔凈區管理和監測，但是監測結果僅作為數據參考不進行標準判定。“灰區”的設計示意圖如圖2所示。圖中換鞋室是一個房間，以翻轉凳分隔非潔凈區（黑區）和過渡區（灰區）。通過另外一個房間手消間起到緩沖間作用，保證了二次更衣室的潔凈環境。

表2 潔凈等級懸浮粒子標準

表3 潔凈等級微生物監測動態標準

2.2.2 壓差布局

在潔凈區內，不同潔凈級別區域的壓差應大于10 Pa；相同潔凈級別的不同房間，為避免交叉污染，壓差應大于5 Pa。值得注意的是，在調節各區域壓差時，要保證潔凈室對外界大氣壓的正壓。對于有不同潔凈級別的廠房，要注意設計合理的壓差梯度，以保證各級別區域間的壓差滿足上述的要求。在監測壓差的區域，應安裝壓差表以動態監測壓差；更為良好的實踐是在壓差表上粘貼合格刻度線，這樣就可以隨時判定壓差是否合格。

2.2.3 人流與物流設計

在潔凈區人流與物流的設計中，首先要考慮人流與物流的合理流向，例如，人流流向主要考慮人員更衣的合理性與便利性，以及人員在車間內行走的最優路線，并兼顧逃生的需要。物流流向主要考慮倉庫與車間的物料交接（包括原材料、成品及廢棄物），以及車間內部各工序間的物料轉移最優路線。如果有條件的話，可以考慮人流與物流路線采用分開設計（如圖3所示）。其次，在人流通道方面，應考慮設置足夠的更衣區域，是否有二次更衣的需求，以避免人員帶來的污染；在物流通道方面，要考慮不同潔凈級別間物料的傳遞方式，是否需要建傳遞窗，以及傳遞窗的內部送風要求和合理的尺寸設計。最后，在人流通道與物流通道并行的區域，要考慮合理的空間設計和人員的安全因素。

圖3 人流與物流通道示例

表4 潔凈室地漏要求

2.2.4 蟲害控制與地漏設計

蟲害控制對于一般廠房來講沒有嚴格要求，而對于潔凈廠房，首先應建立一套完整的蟲害控制體系[7]。首先，根據廠房所處的地理位置和周邊環境，判斷蟲害大致種類（如飛蟲、爬蟲、鼠害等）及蟲害高發時間或季節。其次，根據分析結果和廠房布局，建立不同的蟲害控制防線。在蟲害高發季節，還應注意對與潔凈區有關聯的技術夾層的蟲害控制，防止爬蟲通過風口、燈罩等密封不嚴區域鉆入潔凈區。最后，日常蟲害控制要定期回顧蟲害發生情況數據，以及蟲害控制裝置設計的合理性。

在地漏設計方面，不同潔凈等級的潔凈室分別有不同的要求，與一般區域廠房的設計有所不同，這里需要注意的是，潔凈區內不允許設計排水溝，具體要求見表4。

潔凈廠房關于墻面、地面、照明、溫濕度控制以及密封性具有特殊要求。有關潔凈室設計與驗收標準規范可以參見《醫藥工業潔凈廠房設計標準》（GB 50457-2019）[8]，《潔凈室施工及驗收規范》（GB 50591-2010）[9]。

3 藥品包材生產質量管理簡介

《藥包材生產質量管理指南》（T/CNPPA 3005-2019）雖然是團體標準，但是該標準是將藥品生產質量管理規范（GMP）、質量管理體系（ISO9000）和藥品初包裝材料生產質量管理規范（ISO15378）三者有機融合而建立的。事實上，ISO15378標準也是國際標準化組織將ISO9000標準與GMP規范結合后制定的。藥品包材生產企業可以參照上述標準建立適用于自己企業的質量管理體系。在藥包材生產質量管理指南的第2節術語和定義中，引入了GMP規范特有的術語，在第6～10節中主要介紹了GMP規范的要求。由于篇幅有限，本文僅對涉及藥品包材質量管理的特殊的幾個系統的要點與關注點進行闡述。

3.1 變更控制管理

在GMP規范下的質量管理體系中，變更控制管理是最重要的質量管理要求之一。所有對產品質量可能產生影響的變更都需要按照變更控制的要求進行記錄和管理。變更控制的主要流程包括變更的發起、評估、行動項執行、通知、變更批準和變更后效果評估。變更發起階段，識別可能對產品質量或者下游客戶產品質量產生影響的變更，向公司的質量管理部門申請進行變更；變更執行前需要進行充分的風險評估，評估變更后可能帶來的不良產品質量影響，必要時邀請客戶參與變更評估。變更評估完成后，識別準備變更而進行的行動項，如文件的升級、工藝參數變化和圖紙升版等，或由變更引發的測試、驗證等工作。變更行動項完成之后，如涉及到對客戶的產品質量影響，應將變更結果通知客戶，并提交相關的測試、驗證結果。由客戶判定是否滿足要求。如滿足，與客戶商定變更開始執行日期或供貨日期。所有行動結束后，應將變更過程中執行行動項完成的證據以文件形式提交質量管理部門留存，作為變更控制的記錄，并由質量管理部門批準變更執行。在變更執行后的一段時間內，應對變更效果進行評估，以判定變更是否對產品質量以及客戶產品質量產生不良的影響。

3.2 偏差管理

各質量管理體系中，都要求進行偏差管理。在GMP的質量管理體系中，對偏差的閉環管理有更高的要求。首先，所有對產品質量產生影響的偏差都需要進行記錄和根本原因調查；在進行根本原因調查的同時，需要對產品的放行進行判定。其次，在進行根本原因調查后，需要制定整改措施。這里要注意，一方面是糾正現有偏差，更重要的是預防類似根本原因的偏差再次發生。最后，也是最容易被忽略的就是定期要對偏差及其根本原因進行回顧。主要回顧預防糾正措施的有效性、偏差的重復發生率以及以往偏差調查根本原因的合理性。如果某種類型的偏差重復發生率相對較高，需要系統地對管理流程或設計進行回顧，并制定更為有效的預防糾正措施，將偏差管理形成閉環。另外，不建議將過多的偏差根本原因歸結為人為原因，將培訓作為唯一的預防糾正措施。這種方式仍然存在著偏差調查不徹底、預防糾正措施無效的風險，未來還有可能再次發生類似的偏差。

3.3 驗證與確認

驗證是要求證明操作規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到預期結果的有文件證明的一系列活動。這是GMP管理中獨有的要求，特點就是預先設定操作規程、測試方案和接受標準，進行測試后正式按照操作規程執行，可以持續地達到接受標準。這一過程需要進行完整的文件化記錄。驗證通常按照生命周期管理（如圖4所示）的方式進行。根據系統的不同，可分為設備設施驗證、計算機化系統驗證、工藝驗證、分析方法和分析儀器驗證，所有對產品質量可能產生影響的系統均需要進行驗證。GMP規范中規定，只有當系統完成必要的驗證工作后，才可以用于商業化產品的生產和檢驗工作。由于驗證涉及的內容較多是GMP實踐中的一個專門話題，這里就不展開詳述了。

3.4 操作規程的建立與過程記錄

企業在制定標準操作規程、作業指導或工藝規程時，首先要有法規、指南或驗證結果作為依據。同時，還要與日常操作的具體實際相結合，使得規程在合規的前提下具有可操作性。員工在執行過程中應嚴格按照文件規定進行操作，并將操作的過程進行完整如實的記錄。企業的規程制定部門、管理部門應定期回顧這些規程文件的法規符合性和執行的有效性，同樣形成閉環管理。

近幾年，制藥行業的一個熱門話題就是記錄的數據可靠性，歸根結底就是要求數據的可追溯性、真實性、準確性、完整性和同步記錄。這并不是新的要求，也不是過高的要求，只是要求一份記錄能夠把整個生產或檢驗過程完整如實地呈現出來。回歸到最樸實的語言，如GMP規范的經典語錄：寫你所做的，做你所寫的，記錄你所做的。

綜上所述，在GMP管理中更應強調受控管理、文件的可追溯性和閉環管理，這些是藥品生產相關行業與其他行業質量管理體系相比要求相對較高的環節。

4 總結與展望

由于監管職責的轉移，未來藥品生產企業將更加關注原輔料及包材供應商的質量管理與監督，對供應商質量管理期望將日趨提升。可以預見，藥品生產企業將比藥監部門提出更為詳細而具體的質量管理要求。建議藥包材生產企業重點關注下游客戶對包材質量控制要求，以質量源于設計的理念、體系流程化的管理保證產品質量的始終如一。

圖4 驗證的生命周期

5 結束語

藥品生產企業與藥品包材生產企業共同擔負著保障藥品質量的責任，愿藥品生產企業與藥品包材企業攜起手來，為廣大患者提供安全有效、質量可控、用藥可及的優質產品。