正交試驗(yàn)優(yōu)化甲維鹽合成過(guò)程中的氨化反應(yīng)

馬小慧 曾淑云 王維興 馬瑞

摘 要：研究正交優(yōu)化甲維鹽合成中的氨化反應(yīng)的影響因素，探索氨化反應(yīng)的最佳條件。方法：采用正交試驗(yàn)，考察反應(yīng)溫度（A）、催化劑氯化鋅用量（B）、氨化劑甲氨甲醇用量（C）三個(gè)因素對(duì)氨化物含量的的影響。結(jié)果：氨化實(shí)驗(yàn)的最佳條件為A2B2C3。結(jié)論：在此工藝條件下，氨化實(shí)驗(yàn)的含量為88.61%（以高效液相峰面積的百分比為準(zhǔn)）。

關(guān)鍵詞：甲維鹽;氨化反應(yīng);工藝優(yōu)化;正交試驗(yàn)

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（甲維鹽），是一種具有代表性的生物源農(nóng)藥，并具有殺蟲(chóng)譜廣、低毒、超高效、低殘留等特點(diǎn)。其化學(xué)名為4"-脫氧-4"-表-甲胺基-阿維菌素苯甲酸鹽，分子式為C49H75NO13C7H6O2，性狀為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，溶于丙酮和甲醇、微溶于水、不溶于己烷。

目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)甲維鹽大多采用的工藝路線是：①對(duì)阿維菌素C5位上的羥基進(jìn)行保護(hù)后，對(duì)C4"位上的羥基進(jìn)行氧化;②以甲氨甲醇為氨化試劑、氯化鋅為反應(yīng)催化劑，C4"=O氨化反應(yīng)生成C4"=NCH3后，對(duì)C4"=NCH3 進(jìn)行還原，并在催化劑的作用下脫去C5位保護(hù)基團(tuán)，得到甲胺基阿維菌素，最后與成鹽。其中氨化反應(yīng)是影響終產(chǎn)物收率的關(guān)鍵步驟，此反應(yīng)需及時(shí)檢測(cè)，并收率低。為探索氨化反應(yīng)的最佳工藝條件，本文通過(guò)正交試驗(yàn)研究氨化劑甲氨甲醇、催化劑氯化鋅以及反應(yīng)溫度對(duì)甲維鹽合成過(guò)程中氨化反應(yīng)的影響。

1 材料與儀器

1.1 材料

表1為實(shí)驗(yàn)所用的主要原料與試劑。

1.2 儀器

表2為實(shí)驗(yàn)所用的儀器。

2 實(shí)驗(yàn)步驟與結(jié)果

2.1 甲維鹽氨化反應(yīng)路線（如圖1所示）

向100mL三口燒瓶中加入60mL甲醇，磁力攪拌下，加入10g氧化產(chǎn)物5-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素，混合均勻后，加入1.2g（7.0mmol）甲氨甲醇，1.0g催化劑A，80℃下磁力攪拌反應(yīng)1.0h。取樣，樣品經(jīng)處理后，采用高效液相色譜法監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。

2.2 氨化反應(yīng)正交試驗(yàn)因素水平設(shè)計(jì)

為優(yōu)化氨化反應(yīng)的工藝條件，用氨化物含量作為指標(biāo)，以氨化劑甲氨甲醇用量、催化劑氯化鋅用量以及反應(yīng)溫度為影響因素，選用L9（34）正交設(shè)計(jì)，進(jìn)行9次實(shí)驗(yàn)，因素水平見(jiàn)表3。

2.3 正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理

氨化反應(yīng)正交試驗(yàn)直觀分析見(jiàn)表4，方差分析見(jiàn)表5。

通過(guò)表4可以直觀分析出：在氨化反應(yīng)過(guò)程中各個(gè)因素極差大小的順序是：RA>RB>RC。從此處便可了解到：溫度、催化劑、氨化劑三個(gè)因素對(duì)氨化產(chǎn)物含量的影響的主副關(guān)系是：溫度>催化劑>氨化劑。

結(jié)合直觀分析和方差分析結(jié)果，得出：其中溫度對(duì)氨化產(chǎn)物含量影響比較顯著。并確定氨化反應(yīng)的工藝為：A2B2C3（即反應(yīng)溫度為75℃，催化劑用量為2.5mL，氨化劑用量為7.0mL）。

2.4 最佳工藝驗(yàn)證

對(duì)2.3中最佳工藝條件下的氨化反應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證（反應(yīng)溫度為75℃，催化劑用量為2.5mL，氨化劑用量為7.0mL）。表6為正交驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果分析表。

從表6中可以得知：按照2.3中最佳工藝條件下的氨化反應(yīng)，所得氨化產(chǎn)物的含量是比較穩(wěn)定的，這就表明了工藝可行。

3 討論

①在氨化反應(yīng)過(guò)程中可以適當(dāng)?shù)卦黾臃磻?yīng)溫度，從而提高反應(yīng)活化能，使反應(yīng)產(chǎn)物含量增高;②也可以適當(dāng)?shù)丶尤氪呋瘎档头磻?yīng)所需能量;③加入足量的氨化劑，使反應(yīng)可以充分地進(jìn)行。

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作者簡(jiǎn)介：

馬小慧（1993- ），女，回族，寧夏銀川人，碩士，主要從事藥物化學(xué)方面的研究。