輸尿管鏡碎石術術前應用坦索羅辛輔助治療有效性的Meta分析

王春力 李雨根 鄧顯忠

摘要：目的? 系統評價輸尿管鏡碎石手術前使用坦索羅辛作為輔助治療的有效性。方法? 通過計算機檢索方式，檢索Cochrane Library、EMBase、PubMed、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和維普網，同時結合其他檢索方法，收集關于輸尿管鏡碎石術術前使用坦索羅辛輔助治療相關的隨機對照實驗（RCT），檢索時限為建庫至2020年1月。使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果? 納入10篇隨機對照實驗，共1035例患者，Meta分析結果顯示，實驗組置鏡成功率、結石清除率高于對照組[OR=3.44，95%CI（1.83，6.47），P=0.0001]、[OR=4.15，95%CI（2.63，6.53），P<0.00001]，手術時間短于[MD=-10.05，95%CI（-17.9，-2.19），P=0.01]，手術并發癥發生率低于對照組[OR=0.35，95%CI（0.22，0.57），P<0.0001]。結論? 輸尿管鏡碎石術術前使用坦索羅辛輔助治療可增加置鏡成功率，提高結石清除率，縮短手術時間，降低手術相關并發癥。

關鍵詞：輸尿管鏡;輸尿管結石;坦索羅辛;輔助治療

中圖分類號：R693+4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.020

文章編號：1006-1959（2020）19-0068-05

Abstract：Objective? To systematically evaluate the effectiveness of tamsulosin as an adjuvant treatment before ureteroscopic lithotripsy.Methods? Through computer retrieval methods， the Cochrane Library， EMBase， PubMed， Wanfang Data Knowledge Service Platform， China Biomedical Literature Database， China Knowledge Network and Weipu Network were retrieved， and other retrieval methods were used to collect information about the preoperative use of ureteroscopic lithotripsy a randomized controlled trial （RCT） related to tamsulosin adjuvant therapy， the search time limit was from the establishment of the database to January 2020. Use RevMan 5.3 software for Meta analysis.Results? 10 randomized controlled trials with 1，035 patients were included. Meta analysis showed that the success rate of mirror placement and stone clearance rate in the experimental group were higher than those in the control group [OR=3.44， 95%CI （1.83， 6.47），P=0.0001] ， [OR=4.15， 95%CI（2.63， 6.53），P<0.00001]， operation time was shorter than [MD=-10.05， 95%CI（-17.9，-2.19）， P=0.01]， surgical complications occur the rate was lower than that of the control group [OR=0.35， 95%CI （0.22， 0.57）， P<0.0001].Conclusion? The adjuvant treatment of tamsulosin before ureteroscopic lithotripsy could increase the success rate of endoscopic placement， improve stone removal rate， shorten operation time， and reduce operation-related complications.

Key words：Ureteroscopy;Ureteral stones;Tamsulosin;Adjuvant therapy

泌尿系統結石（urolithiasis）作為泌尿外科常見疾病之一，在世界范圍內廣泛流行[1]。據報道[2]，我國成年人群中泌尿系結石發病率約為6.5%，且呈逐年增高趨勢。對于難以自然排出的上尿路結石，輸尿管鏡手術（ureteroscopy，URS）從自然通道進入，通過微創的腔內泌尿外科技術和精細化操作，可達到較為理想的手術效果，目前已成為最常用和最安全有效的治療方法之一[3]。坦索羅辛（Tamsulosin）是一種特異性α1-腎上腺素能受體阻滯劑，通過阻斷輸尿管平滑肌中高密度分布的α1-腎上腺素能受體，起到良好的輸尿管平滑肌松弛作用，已被廣泛應用于上尿路結石的治療[4]。基于相同的藥理作用，近年來臨床開始思考輸尿管鏡碎石術術前使用坦索羅辛是否有利于手術操作和預后。有研究表明[5，6]，術前使用坦索羅辛有助于大口徑輸尿管鏡的置入，且通過數字測量儀證實了術前應用腎上腺素能受體阻滯劑可降低管鏡鏡鞘通過輸尿管時的阻力。目前，已有多個隨機對照實驗（RCT）對輸尿管鏡碎石術術前使用坦索羅辛進行了相關研究，但尚未達成一致意見，且實驗樣本量偏小，為提供更加完善的循證醫學證據，本研究對相關隨機對照實驗進行了Meta分析，以期為輸尿管鏡手術術前應用坦索羅辛提供參考依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1檢索策略? 計算機檢索Cochrane Library、EMBase、PubMed以及萬方數據知識服務平臺、CBM、CNKI和VIP，同時結合其他檢索，收集有關輸尿管鏡術前使用坦索羅辛治療和未使用坦索羅辛治療的隨機對照實驗。檢索時限為建庫至2020年1月。中文檢索詞包括輸尿管鏡、輸尿管結石、坦索羅辛，英文檢索詞包括Ureteroscopy、Ureteroscopies、ureteral calculi、Calculi， Ureteral、Tamsulosin等。本Meta分析涉及的方法學均依照PRISMA指導完成。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準? ①研究類型：實驗設計類型設定為RCT;②研究對象：已確診輸尿管結石，且需行輸尿管鏡手術治療的患者;③干預措施：實驗組：輸尿管鏡手術前口服坦索羅辛治療;對照組：輸尿管鏡手術術前未口服坦索羅辛治療或口服安慰劑治療;④結局指標：結石清除率、置鏡成功率、手術時間、隨訪期手術相關并發癥（輸尿管損傷、血尿、尿潴留、術后感染）。

1.2.2排除標準? ①研究類型為文獻綜述、病例報告、背景及編輯評論、動物實驗等;②嚴重泌尿系感染患者、重度腎積水患者、孤立腎患者、輸尿管明顯扭曲和狹窄及輸尿管手術史患者;③嚴重腎功能不全、妊娠及哺乳期患者;④對坦索羅辛藥物過敏的患者。

1.3文獻篩選、資料提取與質量評價

1.3.1文獻篩選? 由2名評價員獨立依照預先制定的納入及排除標準查閱相關文獻，然后閱讀文獻題目、摘要以及全文，獨立對文獻進行篩選，若存在分歧，首先采用相互討論方式解決分歧，若不能有效解決，則邀請第3位評價員協助的方法處理分歧。

1.3.2資料提取? 由2位研究者獨立按預先制定好的關于本課題的資料提取表，提取納入研究的基本資料。在提取過程中若遇分歧，首先采用相互討論方式解決分歧，若不能有效解決，則邀請第3位評價員協助的方法處理分歧。資料提取內容包括①納入研究的基本信息;②研究對象的基本特征;③干預措施的具體方法;④偏倚風險評價關鍵要素;⑤結局指標。

1.3.3納入研究的偏倚風險評價? 由2名研究人員獨立依據Cochrane手冊5.1.0版提供的偏倚風險評價工具，對納入研究進行偏倚風險評價：①隨機方法的產生方式;②分配方案是否進行隱藏;③對研究者和受試者是否實施盲法;④結果數據是否完整;⑤是否存在選擇性報道研究結果;⑥是否存在有其他偏倚來源。若對同一研究的評價產生分歧，可通過協商解決。

1.4統計學方法? 使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析，采用森林圖呈現Meta分析的結果。對于二分類資料采用比值比（OR）及其95%可信區間（95%CI）表示，連續性資料采用加權均數差（MD）表示;若各研究之間異質性不高（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型進行分析;如果各研究之間異質性較高（P<0.10，I2>50%），則尋找其異質性產生的可能原因，并對可能產生異質性的因素進行亞組分析或進行敏感性分析。如果各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻篩選流程? 最終納入10個RCT[7-16]，共1035例患者，見圖1。

2.2納入研究的基本特征? 納入研究的基本特征見表1。

2.3納入文獻的偏倚風險評價? 納入的10篇RCT中5篇文獻具體描述了隨機分組的方法[7，10，11，15，16]，5篇文獻未描述采用何種隨機分組的方法[8，9，12-14]，3篇文獻采用了分配隱藏的方法[8-10]，6篇文獻未采用分配隱藏的方法[7，11，12，14-16]，1篇文獻未提及分配隱藏方法[13];4篇文獻[8-11，15]采用了雙盲的方法進行研究;2篇文獻[8，10]采用了對結果評價施盲，所有試驗的結果數據不完整和選擇性結果報道風險為低風險，見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1結石清除率? 共9篇文獻[7-11，13-16]報道了最終隨訪時間的結石清除率，共955例患者。對納入的9篇RCT進行異質性檢驗，發現各研究結果間統計學異質性小（P=0.81;I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示實驗組結石清除率優于對照組，差異有統計學意義[OR=4.15，95%CI（2.63，6.53），P<0.00001]，見圖3。

2.4.2置鏡成功率? 共6篇文獻描述了置鏡成功率，其中4篇文獻[8，9，12，15]報道了置鏡成功率，2篇文獻[14，16]報道了一次性置鏡成功率，共682例患者，對納入的6篇文獻進行異質性檢驗發現各研究間異質性較高（P=0.09，I2=65.1%），根據觀察指標不同進行亞組分析，結果顯示亞組內各研究均無異質性（P=0.72，I2=0%;P=0.45，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示在置鏡成功率亞組中實驗組置鏡成功率優于對照組[OR=3.44，95%CI（1.83，6.47），P=0.0001];在一次性置鏡成功率亞組中，實驗組一次性置鏡成功率優于對照組[OR=21.39，95%CI（2.84，161.04），P=0.003]，見圖4。

2.4.3手術時間? 共5篇文獻[7-10，14]報道了手術時間，共586例患者，對納入文獻進行異質性檢驗，發現各研究間存在較大異質性（P<0.00001，I2=96%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示實驗組手術時間短于對照組，差異有統計學意義[MD=-10.05，95%CI（-17.9，-2.19），P=0.01]，見圖5;由于納入文獻異質性較大，故對其進行敏感性分析，發現當剔除3項研究[8-10]后異質性降低（P=0.63，I2=0），合并效應量后顯示實驗組手術時間短于對照組，差異有統計學意義[MD=-17.60，95%CI（-20.53，-14.67），P<0.00001]，與剔除前結果相比未發生本質性變化，但由于剔除3項研究后樣本量較小，發生偏移可能性較大，故不能剔除。

2.4.4手術相關并發癥? 5篇文獻[7-11]對手術相關并發癥進行了報道，共555例患者，納入研究間異質性較低（P=0.70，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量后顯示實驗組并發癥低于對照組[OR=0.35，95%CI（0.22，0.57），P<0.0001]，見圖6。

3討論

上尿路結石的治療方法主要包括內科排石療法（MET）、體外沖擊波碎石術、輸尿管鏡手術、經皮腎鏡碎石取石手術、腹腔鏡和開腹輸尿管切開取石術等[3]。輸尿管鏡手術具有微創、安全及高效等特點，已作為上尿路結石首選治療方法之一，但也存在多種因素影響輸尿管鏡手術的成功率及手術效果[17]。Bourdoumis A等[18]研究報道，其置鏡失敗率高達8%～10%，對于這類情況多選擇先留置輸尿管支架再進行二期手術[17]，但留置輸尿管支架可能導致尿路刺激癥狀，降低患者生活質量，甚至出現發熱、腎臟積水、支架斷裂、破損等并發癥[19]。因而，改善輸尿管鏡手術存在不足具有重要意義。近年來，有多項研究報道[7-9]，輸尿管鏡手術術前使用坦索羅辛作為輔助用藥可增加結石清除率及置鏡成功率。其原理可能為輸尿管平滑肌分全程均布有α1-腎上腺素能受體，該受體激活可介導輸尿管平滑肌收縮[20]，坦索羅辛則通過特異性阻斷α1A及α1D受體亞型，抑制輸尿管收縮，降低輸尿管蠕動頻率、幅度及輸尿管基礎壓力，利于輸尿管鏡置入，提高結石清除率，減少手術時間及手術并發癥[13]。同時，坦索羅辛可誘導輸尿管內自上而下遞減的壓力差，促進結石排出的同時縮短排石時間[21]。研究表明[22]，α-腎上腺素能受體參與持續性疼痛的產生和傳導，通過阻斷α-腎上腺素能受體可減少腎及輸尿管結石所致的疼痛，有助于減少者術后鎮痛需求，縮短住院時間。但坦索羅辛使用的不良反應也時常被報道。因而，對于輸尿管鏡碎石術術前是否應常規使用坦索羅辛等輔助藥物尚無統一結論。

本研究收集了相關隨機對照實驗進行Meta分析，結果顯示實驗組置鏡成功率、結石清除率高于對照組[OR=3.44，95%CI（1.83，6.47），P=0.0001]、[OR=4.15，95%CI（2.63，6.53），P<0.00001]，手術時間短于[MD=-10.05，95%CI（-17.9，-2.19），P=0.01]，手術并發癥發生率低于對照組[OR=0.35，95%CI（0.22，0.57），P<0.0001]，說明輸尿管鏡術前使用坦索羅辛可提高結石清除率和置鏡成功率，縮短手術時間，減少手術相關并發癥，與Alsaikhan B等[23]研究結論相似，但本研究只針對于國內廣泛應用的坦索羅辛單個藥進行評價，且納入了更多的國內文? 獻[12-16]，其結果較為符合我國臨床情況。此外，本研究將近年來相關文獻進行匯總合并，與單獨的各項研究相比，增加了研究的樣本量，且同時納入國內外的隨機對照實驗，并對納入文獻進行質量評價，保? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?證了結果的可行度和實用性。但本研究也存在一些局限性：①納入文獻質量參差不齊，部分文獻并未報道具體的隨機分組方法、是否采取盲法，這可能導致導致選擇偏倚及實施偏倚，進而影響結果的可靠性;②由于每項Meta分析文獻數量均小于10篇，采用漏斗圖并不能準確估計對稱性，未對發表偏倚進行評估;③由于大多數文獻并未報道坦索羅辛藥物相關副反應，本研究未對其進行進一步研究，這可能對臨床應用造成影響。

總之，輸尿管鏡碎石手術術前使用坦索羅辛治療可以增加結石清除率和置鏡成功率，縮短了手術時間，減少手術相關并發癥，進而使患者獲益。對于本研究的局限，還需開展更多的高質量隨機對照實驗進行驗證。

參考文獻：

[1]Sorokin I，Mamoulakis C，Miyazawa K，et al.Epidemiology of stone disease across the world[J].World J Urol，2017，35（9）：1301-1320.

[2]曾國華，麥贊林，夏術階，等.中國成年人群尿石癥患病率橫斷面調查[J].中華泌尿外科雜志，2015，36（7）：528-532.

[3]Singal RK，Denstedt JD.Contemporary management of ureteral stones[J].Urol Clin North Am，1997，24（1）：59-70.

[4]Campschroer T，Zhu X，Vernooij RWM，et al.α-blockers as medical expulsive therapy for ureteric stones：a Cochrane systematic review[J].BJU Int，2018，122（6）：932-945.

[5]Kaler KS，Safiullah S，Lama DJ，et al.Medical impulsive therapy（MIT）：the impact of 1 week of preoperative tamsulosin on deployment of 16-French ureteral access sheaths without preoperative ureteral stent placement[J].World J Urol，2018，36（12）：2065-2071.

[6]Koo KC，Yoon JH，Park NC，et al.The Impact of Preoperative α-Adrenergic Antagonists on Ureteral Access Sheath Insertion Force and the Upper Limit of Force Required to Avoid Ureteral Mucosal Injury：A Randomized Controlled Study[J].J Urol，2018，199（6）：1622-1630.

[7]Abdelaziz AS，Kidder AM.Tamsulosin therapy improved the outcome of ureterorenoscopy for lower ureteral stones：A prospective，randomised，controlled，clinical trial[J].African Journal of Urology，2015（23）：148-153.

[8]Ahmed AF，Maarouf A，Shalaby E，et al.Semi-Rigid Ureteroscopy for Proximal Ureteral Stones： Does Adjunctive Tamsulosin Therapy Increase the Chance of Success[J].Urol Int，2017，98（4）：411-417.

[9]Bayar G，Kilinc MF，Yavuz A，et al.Adjunction of tamsulosin or mirabegron before semi-rigid ureterolithotripsy improves outcomes：prospective，randomized single-blind study[J].Int Urol Nephrol，2019，51（6）：931-936.

[10]Bhattar R，Tomar V，Yadav SS，et al.Comparison of safety and efficacy of tamsulosin， tadalafil，combinations and deflazacort in lower ureteric orifice negotiation by large size ureteroscope（8/9.8 Fr）prior to intracorporeal lithotripsy[J].African Journal of Urology，2018，24（2）：139-145.

[11]Ketabchi AA，Mehrabi S.The effect of tamsulosin，an alpha-1 receptor antagonist as a medical expelling agent in success rate of ureteroscopic lithotripsy[J].Nephrourol Mon，2013，6（1）：e12836.

[12]蔡篤森，郭紹洪.α受體阻滯劑提高輸尿管硬鏡置入成功率的效果[J].醫療裝備，2018，31（23）：128-129.

[13]耿懷振，仝雯，曹玉梅，等.輸尿管鏡鈥激光碎石術聯合坦索羅辛治療輸尿管中下段結石的臨床研究[J].泌尿外科雜志（電子版），2018，10（2）：26-29.

[14]李杰，余思源.輸尿管鏡手術圍術期應用鹽酸坦索羅辛臨床價值分析[J].現代儀器與醫療，2018，24（3）：38-40.

[15]吳序立，黃偉雄，鄭培奎.坦索羅辛聯合黃體酮在輸尿管鏡碎石術圍手術期應用的臨床研究[J].國際泌尿系統雜志，2014，34（6）：831-834.

[16]朱亮，劉鋒，周帆.坦索羅辛在輸尿管鏡碎石術圍手術期應用的前瞻性隨機對照研究[J].中國微創外科雜志，2013，13（3）：82-83，90.

[17]Ambani SN，Faerber GJ，Roberts WW，et al.Ureteral Stents for Impassable Ureteroscopy[J].Journal of Endourology，2012，27（5）：549-553.

[18]Bourdoumis A，Tanabalan C，Goyal A，et al.The difficult ureter：stent and come back or balloon dilate and proceed with ureteroscopy？What does the evidence say[J].Urology，2014，83（1）：1-3.

[19]Damiano R，Autorino R，Esposito C，et al.Stent positioning after ureteroscopy for urinary calculi：the question is still open[J].Eur Urol，2004，46（3）：381-388.

[20]Park HK，Choi EY，Jeong BC，et al.Localizations and expressions of alpha-1A，alpha-1B and alpha-1D adrenoceptors in human ureter[J].Urol Res，2007，35（6）：325-329.

[21]Jayant K，Agrawal R，Agrawal S.Tamsulosin versus tamsulosin plus tadalafil as medical expulsive therapy for lower ureteric stones：a randomized controlled trial[J].Int J Urol，2014，21（10）：1012-1015.

[22]Kinnman E，Nygards EB，Hansson P.Peripheral alpha-adrenoreceptors are involved in the development of capsaicin induced ongoing and stimulus evoked pain in humans[J].Pain，1997，69（1-2）：79-85.

[23]Alsaikhan B，Koziarz A，Lee JY，et al.Preoperative Alpha-Blockers for Ureteroscopy for Ureteral Stones：A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].J Endourol，2020，34（1）：33-41.

收稿日期：2020-07-04;修回日期：2020-07-15

編輯/杜帆