血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 聯合檢測對于鑒別甲狀腺良惡性結節的診斷價值

段艷峰，鄭守華

（1.安陽市人民醫院，河南 安陽 455000；2.鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450003）

甲狀腺癌約占全身惡性腫瘤的1%左右，屬于臨床多見內分泌惡性腫瘤。 甲狀腺癌早期臨床表現多無特異性，診斷準確性較低，困難度較高[1]。 現臨床主要通過病理學檢測對惡性腫瘤進行診斷確診。

惡性腫瘤的發生、發展多與慢性炎癥反應關系密切，可從多方面介導腫瘤細胞的凋亡、增殖和遷移，可溶性白細胞介素Ⅱ受體（soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R）屬于機體重要的免疫相關指標，已證實[12]SIL-2R 與肺癌、消化道腫瘤及乳腺癌具有密切關系，但關于甲狀腺癌的研究資料缺乏。 高遷移率族蛋白B1(High mobility group box 1，HMGB 1）是一類廣泛分布于所有細胞細胞質和細胞核的高度保守蛋白， 與膿毒癥等炎癥反應關系密切[2，3]。半乳糖凝集素-3（galectin-3，gal-3）是可識別糖脂和糖蛋白的半乳糖結合蛋白，研究[4]發現gal-3 水平與胃腸道腫瘤、 肺癌及非霍奇金淋巴瘤的發展和大小具有密切聯系。 故而，本研究以上3 種因子為著手點，探討了上述指標聯合檢測對于鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院 2017 年1 月至 2017 年12 月確診的90 例甲狀腺癌患者為惡性組、90 例結節性甲狀腺腫患者為良性組、90 例健康對象為健康組。

惡性組，年齡 42～68 歲，平均為 55.6±9.6 歲，男 34 例、女 56 例，體質量指數（BMI）22.8±2.3kg/m2，其中甲狀腺乳頭狀癌78 例、甲狀腺髓樣癌12例。良性組，年齡 40～69 歲，平均為 54.8±10.3 歲，男30 例、女 60 例，BMI 22.4±2.9kg/m2。 健康組，年齡40～69 歲，平均為 55.3±11.0 歲，男 37 例、女 53 例，BMI 22.8±2.5kg/m2。 三組研究對象的年齡、 性別、BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準[5]：⑴甲狀腺癌患者的診斷標準參考人民衛生出版社《外科學》第八版中的標準；⑵年齡≤69 歲；⑶甲狀腺癌、結節性甲狀腺腫患者均為首次診斷患者； ⑷本研究獲得醫學倫理委員會的批準、研究對象的知情同意。

排除標準：⑴轉移性甲狀腺癌；⑵近2 個月具有免疫治療病史；⑶伴有全身感染性疾病；⑷類風濕、結締組織疾病；⑸具有放化療病史。

1.2 血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 檢測方法 取三組患者空腹靜脈血，離心后分離血清，酶聯免疫法檢測所有患者血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平，相關試劑盒均購于南京建成生物研究所，試驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 三組研究對象血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較 惡性組患者的血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平顯著高于良性組和健康組（P＜0.05）；良性組和健康組的血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

2.2 不同TNM 分期、 淋巴結轉移及病理學類型的甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較 不同TNM 分期、 淋巴結轉移的甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；不同病理學類型的甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表2。

表1 三組研究對象血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較（±s）

表1 三組研究對象血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較（±s）

組別 n惡性組良性組健康組F 值P 值90 90 90 SIL-2R（pmol/L） HMGB1（ng/ml）103.6±29.5 46.8±11.2 44.3±9.8 28.639 0.000 11.03±3.86 4.25±1.63 4.10±1.50 25.330 0.000 gal-3（ng/ml）25.08±7.93 14.36±3.11 13.90±3.28 17.754 0.000

2.3 血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 檢測對于鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的價值 通過繪制ROC 曲線，血清SIL-2R 臨界值取79.85pmol/L 時，對應的靈敏度為79.41%、 特異度為 68.44%、AUC 值為0.752；血清HMGB1 臨界值取7.02ng/ml 時， 對應的靈敏度為 84.21%、 特異度為75.85%、AUC 值為0.803；血清gal-3 臨界值取18.44ng/ml 時，對應的靈敏度為 81.04%、 特異度為 71.43%、AUC 值為 0.762；血清SIL-2R+HMGB1+gal-3 聯合應用時， 靈敏度為93.36%、特異度為81.24%、特異度為6.64%、漏診率為 18.76%、AUC 值為 0.875。 見表3、圖1。

3 討論

甲狀腺癌屬于臨床最常見甲狀腺惡性腫瘤，其發生、發展與電離輻射、遺傳、自身免疫性疾病等因素關系密切。 甲狀腺癌的病理分型有濾泡狀癌、乳頭狀癌、髓樣癌及未分化癌等，主要癥狀為無痛性甲狀腺結節，早期多無明顯癥狀和體征，通常在體檢時通過甲狀腺觸診和頸部超聲檢查而發現甲狀腺小腫塊，確診時多為晚期，嚴重影響了治療效果[6，7]。

表2 不同TNM 分期、淋巴結轉移及病理學類型的甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較（±s）

表2 不同TNM 分期、淋巴結轉移及病理學類型的甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平比較（±s）

因素 n SIL-2R（pmol/L） t 值 P 值 HMGB1（ng/ml）TNM分期Ⅰ期+Ⅱ期Ⅲ期+Ⅳ期發生淋巴結轉移-4.6280.000 63 26 95.2±27.0 122.7±21.3 10.41±3.70 12.52±2.95 5.2820.000 t 值-2.586 3.425 P 值 gal-3（ng/ml） t 值 P 值0.011-4.0570.000 22.74±7.66 29.66±6.39 0.0013.1550.002是否31 59 125.0±27.8 93.5±26.4 12.91±3.21 10.22±3.70 28.40±7.54 23.04±7.72病理學類型乳頭狀癌髓樣癌78 12 105.1±28.4 103.2±24.0 0.2200.827 10.98±3.56 11.32±3.74-0.3060.760 25.34±6.88 24.50±7.50 0.3890.698

表3 血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 檢測對于鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的價值（±s）

表3 血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 檢測對于鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的價值（±s）

指標 臨界值 靈敏度 特異度 漏診率 誤診率 AUC 值SIL-2R（pmol/L）HMGB1（ng/ml）gal-3（ng/ml）SIL-2R+HMGB1+gal-3 79.85 7.02 18.44-79.41 84.21 81.04 93.36 68.44 75.85 71.43 81.24 20.59 15.79 18.96 6.64 31.56 24.15 28.57 18.76 0.752 0.803 0.762 0.875

圖1 血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 檢測對于鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的ROC 曲線圖

現階段甲狀腺癌的診斷方法較多， 主要包括CT、B 超、血清學檢測及各項穿刺活檢等，單純某項檢測常無法取得滿意效果[8]。 血清學檢查無創、快速，臨床檢測備受青睞，研究發現診斷惡性腫瘤，血清學指標較臨床癥狀4～6 個月出現，現階段血清學多項指標聯合檢測已成為惡性腫瘤診斷的重要趨勢[9，10]。

HMGB1 屬于一類高度保守DNA，哺乳動物中普遍存在，可參與基因轉錄調控、重組、分化及細胞復制過程，并介導腫瘤的發生、發展過程。研究[11]發現HMGB1 在多種惡性腫瘤中均存在高表達，單獨診斷甲狀腺癌時具有較高的假陰性率，故而多作為診斷的輔助指標。 腫瘤的發生、發展過程與炎癥反應關系密切，SIL-2R 多由淋巴細胞合成， 可與IL-2 特異性結合，使IL-2 失去正常的生物學功能，抑制機體免疫功能[12]。 gal-3 在一系列生理及病理過程中扮演重要角色，生物學功能多樣，主要通過結合細胞表面及細胞外基質多種配體，調節細胞凋亡、遷移、粘附、增殖、免疫應答、炎癥應答和纖維化等過程。

SIL-2R 是一種重要的免疫抑制劑， 可中和活化T 細胞周圍的白細胞介素-2、 減弱機體的內分泌效應，抑制已活化的T 細胞的克隆化擴增，進而降低機體免疫能力，從而促進惡性腫瘤細胞的分化及增值[13]。 腫瘤的生長與侵襲需要細胞趨化信號，蛋白水解酶對細胞外基質的降解，而HMGB1 與纖維蛋白酶原激活系統關系密切，該系統在調節胞外蛋白酶活性、細胞遷移、損傷修復、炎癥、血管發生、腫瘤侵襲等方面均具有重要作用。 HMGB1 可激活纖維蛋白酶，還能誘導金屬蛋白酶的活化，從而直接地誘導細胞運動和間接地促進ECM 降解，從而有利于細胞遷移、細胞侵襲、腫瘤生長和轉移[14，15]。 抑制細胞凋亡并導致細胞生長凋亡機制紊亂可能是甲狀腺癌中gal-3 高表達的主要機制，進而使細胞出現異性增生和惡性轉化。

本研究結果顯示惡性組患者的血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平顯著的高于良性組和健康組；良性組和健康組的血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平差異無統計學意義。 上述結果提示惡性甲狀腺癌患者血清 SIL-2R、HMGB1、gal-3 存在高表達，上述指標具有成為早期診斷甲狀腺癌重要指標的潛力。

進一步研究發現不同TNM 分期、淋巴結轉移的甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平組間比較差異具有統計學意義，但不同病理學類型的甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMGB1、gal-3 水平差異無統計學意義。 上述結果說明SIL-2R、HM GB1、gal-3 與腫瘤的發生、發展及分期具有密切相關性。

本研究通過繪制ROC 曲線， 血清SIL-2R 臨界值取79.85pmol/L 時， 對應的靈敏度為79.41%、特異度為68.44%、AUC 值為0.752； 血清 HMGB1臨界值取7.02ng/ml 時， 對應的靈敏度為84.21%、特異度為 75.85%、AUC 值為 0.803； 血清 gal-3 臨界值取18.44ng/ml 時，對應的靈敏度為81.04%、特異度為 71.43%、AUC 值為 0.762； 血清 SIL-2R+HMGB1+gal-3 聯合應用時，靈敏度為93.36%、特異度為81.24%、特異度為6.64%、漏診率為18.76%、AUC 值為0.875。 上述結果提示三者聯合檢測有對于鑒別診斷甲狀腺良惡性疾病較單指標檢測具有更高的靈敏度和特異度。

綜上所述， 甲狀腺癌患者血清SIL-2R、HMG B1、gal-3 水平較甲狀腺良性疾病患者和健康人群均顯著升高，三者聯合檢測對于鑒別診斷甲狀腺良惡性疾病具有一定的臨床價值。