孕婦子癇前期血清sEng、sFlt-1 水平與臨床病情嚴重程度的相關性

程曉利，葉露

（洛陽市第一人民醫(yī)院婦產科，河南 洛陽 471002）

子癇前期是孕婦在妊娠期特有的一種疾病，對孕婦和胎兒生命健康有嚴重危害。 目前對于子癇前期發(fā)病原因和發(fā)病機制均不明確[1]。 近年來隨著臨床研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)子宮胎盤釋放的血管因子對于子癇前期發(fā)展起重要作用[2]。 血清可溶性endoglin|(Soluble endoglin，sEng)是轉化生長因子受體復合成分，對血管內皮的形成以及內皮型一氧化氮合酶舒血管效應有重要作用[3，4]。可溶性血管內皮生長因子受體-1（Soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)是血管內皮生長因子跨膜受體的剪接體，具有抗血管生成的重要作用[5，6]。 本次就以我院婦產科收治的52 例子癇前期孕婦以及孕檢中心46 例正常妊娠孕婦的臨床資料進行回顧性研究，探究孕婦子癇前期血清可溶性endoglin 和可溶性血管內皮生長因子受體-1 水平在不同病情嚴重程度的表達以及相關性。 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2017 年 2 月至 2018 年 3 月我院婦產科收治的52 例子癇前期孕婦作為觀察組。 納入標準：⑴均為定期產檢的孕婦；⑵孕婦近期無輸血史；⑶孕婦近期無手術史；⑷孕婦均為單胎；⑸孕婦近期未服用藥物；⑹孕婦或家屬簽署知情同意書。 排除標準：⑴伴有內分泌功能紊亂；⑵有嚴重的心肝腎功能性疾病；⑶近期有過外傷史；⑷近期服用過會對血清sEng、sFlt-1 水平造成影響的藥物。 根據(jù)子癇前期的嚴重程度將52 例孕婦分為輕度子癇前期組孕婦25 例，重度子癇前期組孕婦27 例；根據(jù)子癇前期是否出現(xiàn)胎兒生長受限分為2 組：合并胎兒生長受限組17 例，未合并胎兒生長受限組35 例。 同期選擇46 例我院孕檢中心正常妊娠孕婦作為對照組。觀察組患者年齡23～35歲，平均年齡 28 歲；孕前 BMI 指數(shù) 21～26kg/m2，平均 BMI 指數(shù) 23.832kg/m2。 對照組患者年齡 22～34歲， 平均年齡 27.243 歲； 孕前 BMI 指數(shù)21～25kg/m2，平均 BMI 指數(shù) 22.131kg/m2。 入選人員年齡、孕前BMI 指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本實驗已提交我院醫(yī)學倫理委員會審核并通過。

1.2 方法 標本采集：入選人員均由醫(yī)護人員在清晨取空腹靜脈血5ml，置于采血管中，并在正常室溫下靜置2h 后，采用LD25-2 型自動平衡離心機(北京醫(yī)用離心機廠)在3000r/min 轉速下離心5min，分離血清后置于EP 管中在-80℃的低溫冰箱 （美國Thermo 公司）中保存。 標本測定：將采集的標本取出，正常室溫下進行溶解后，采用ELISA 法進行測定[7]，血清 sEng 和 sFlt-1 均按照 ELISA 試劑盒（上海晨易生物科技公司）說明書標準進行檢測，采用復孔檢測，以均值作為最終濃度。 采用水銀血壓計檢測收縮壓和舒張壓，收集子癇前期患者24h 尿液檢測24h 蛋白尿。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料均使用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析和LSD-t 檢驗，相關性分析采用Pearson 相關性分析，記P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入選人員一般資料比較 入選3 組人員年齡、孕前BMI、收縮壓、舒張壓、采血孕周等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 入選人員一般資料比較（±s）

表1 入選人員一般資料比較（±s）

組別例數(shù)年齡（年）孕前BMI（kg/m2）采血孕周（周）基礎血壓（mmHg）收縮壓 舒張壓對照組輕度子癇前期組重度子癇前期組F p 46 25 27- -27.24.3 26.94.5 28.64.8 1.131 0.325 22.13.1 23.53.2 24.23.3 2.321 0.126 111.3⊥12.4 116.3⊥13.2 116.4⊥12.8 1.932 0.151 68.4±8.6 70.1±8.4 70.3±8.6 0.553 0.580 34.3±2.8 34.6±2.6 34.2±2.8 0.152 0.860

2.2 入選人員血清sEng、sFlt-1 水平比較 血清sEng、sFlt-1 水平在對照組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組依次升高，三組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），組間兩兩進行比較輕度子癇前期組和重度子癇前期組，血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），重度子癇前期組血清sEng、sFlt-1 水平高于輕度子癇前期組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 入選人員血清 sEng、sFlt-1 水平比較（±s）

表2 入選人員血清 sEng、sFlt-1 水平比較（±s）

注：* 表示與對照組比較，*P＜0.001；# 表示與子癇前期組，#P＜0.001

組別 例數(shù)對照組輕度子癇前期組重度子癇前期組46 25 27 F P--sEng（ng/ml） sFlt-1（ng/l）2.61±0.61 4.36±0.68*5.83±0.91*#175.312＜0.001 534.46±176.22 2414.26±183.42*2567.17±203.16*#126.830＜0.001

2.3 孕婦是否發(fā)生胎兒生長受限血清sEng、sFlt-1水平比較 根據(jù)子癇前期是否出現(xiàn)胎兒生長受限分為2 組，合并胎兒生長受限孕婦血清血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于未合并胎兒生長受限孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

2.4 不同程度子癇前期孕婦平均動脈壓 （MAP）和24 蛋白尿比較 重度子癇前期組MAP 和24h 蛋白尿顯著高于輕度子癇前期組， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表4。

表3 孕婦是否發(fā)生胎兒生長受限血清sEng、sFlt-1 水平比較(±s)

表3 孕婦是否發(fā)生胎兒生長受限血清sEng、sFlt-1 水平比較(±s)

組別 例數(shù)合并胎兒生長受限組未合并胎兒生長受限組17 35 t P--sEng（ng/ml）6.380.68 4.670.62 9.040＜0.001 sFlt-1（ng/l）3241.41643.16 2016.86634.83 6.497＜0.001

表4 不同程度子癇前期孕婦MAP 和24 蛋白尿比較

2.5 子癇前期孕婦血清sEng、sFlt-1 水平與MAP、24h 蛋白尿的相關性 采用Pearson 相關性分析，血清 sEng 與 MAP 呈正相關 （r=0.532，P＜0.05），血清 sFlt-1 水平與 24h 蛋白尿呈正相關（r=0.511，P＜0.05）。 見圖1、圖2。

2.6 血清 sEng 與血清 sFlt-1 的相關性 采用Pearson 相關性分析，血清sEng 與血清sFlt-1 水平呈正相關（r=0.574.P＜0.05）。 見圖3。

圖1 血清sEng 與MAP 的相關性

圖2 血清sFlt-1 水平與24h 蛋白尿相關性

圖3 血清sEng 與血清sFlt-1 的相關性

3 討論

sEng 作為一種轉化生長因子受體復合物成分，能夠抑制轉化生長因子誘導內皮細胞增殖以及血管形成，使新生血管平衡遭到破壞，血管內皮受損[8，9]。同時也能抑制內皮 NO 合酶去磷酸化，導致 NO減少，舒張血管作用減弱[10]。 有研究表明在子癇前期孕婦中血清sEng 水平會出現(xiàn)升高， 并且與子癇前期孕婦的病情嚴重程度相關，動物實驗中將sEng導入懷孕小鼠體內會出現(xiàn)，血壓升高、出現(xiàn)蛋白尿等癥狀，并且出現(xiàn)腎小球毛細血管增生[11]。 可推測sEng 與子癇前期的病理過程有關。

sFlt-1 作為血管內皮生長因子跨膜受體的剪接體，具有阻斷血管內皮生長因子跨膜受體發(fā)揮生物學效應，抑制血管內皮生長[12]。 有研究表明在子癇前期孕婦中sFlt-1 水平會明顯升高，在動物實驗中，給予懷孕小鼠sFlt-1，小鼠出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀，增加sFlt-1 的量，小鼠癥狀未出現(xiàn)加重現(xiàn)象，推測sFlt-1 參與子癇前期的病理過程同時存在其他因子的協(xié)同作用[13，14]。

近年來認為子癇前期是胎兒生長受限的重要危險因素之一，兩者均有相似的病理改變：胎盤淺著床，國外有學者研究[15]發(fā)現(xiàn)在子癇前期、胎兒生長受限患者血清中sEng 比正常妊娠患者顯著升高，并且在合并胎兒生長受限時上升更明顯，推測sEng 參與病理生理過程。 子癇前期孕婦sFlt-1 水平升高不是特異性表現(xiàn)，出現(xiàn)胎盤灌注不足時均會出現(xiàn)sFlt-1 水平升高。相關資料顯示[16]在缺氧狀態(tài)下胎盤滋養(yǎng)細胞sFlt-1 表達過度，而子癇患者是由于出現(xiàn)缺血缺氧進而導致sFlt-1 水平升高。 還有學者通過研究[17]發(fā)現(xiàn)，子癇前期蛋白尿含量、尿蛋白/肌酐比值出現(xiàn)增加， 孕婦和胎兒不利預后風險也增加。 動物實驗中同時給予懷孕小鼠sFlt-1 和sEng， 小鼠出現(xiàn)與子癇前期相類似的癥狀， 提示sFlt-1 和sEng 雖然參與子癇前期的病理生理過程，但2 者作用方向不同，并且2 者之間可能存在協(xié)同作用。

本實驗研究發(fā)現(xiàn)， 血清sEng、sFlt-1 水平分別在對照組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組，依次升高，表明子癇前期病情程度越重，血清sEng、sFlt-1 水平越高，與病情有關。 同時還發(fā)現(xiàn)合并胎兒生長受限的孕婦， 血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于未合并胎兒受限的孕婦， 表明血清sEng、sFlt-1水平可能影響腹中胎兒的生長。 子癇前期病情程度越嚴重，患者MAP 以及24h 蛋白尿越嚴重，同時進行Pearson 相關性分析得知， 血清sEng 與MAP呈正相關(r=0.568，P＜0.05)，血清 sFlt-1 水平與 24h蛋白尿呈正相關（r=0.433，P＜0.05）。血清 sEng 與血清 sFlt-1 水平呈正相關（r=0.581，P＜0.05）。 這些結果表明，sEng、sFlt-1 在子癇前期的發(fā)病機制中都發(fā)揮了協(xié)同作用， 表明sEng、sFlt-1 可通過不同的作用機制參與子癇前期的發(fā)生。 有學者通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)[18]，將 sEng、sFlt-1 導入小鼠體內可明顯誘發(fā)小鼠出現(xiàn)蛋白尿、高血壓等子癇前期相關癥狀， 但其癥狀并未隨劑量的增 加而加重，推測sEng、sFlt-1 參與了子癇前期的病理生理過程，與本研究結果一致。

綜上所述，孕婦子癇前期血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于正常妊娠患者， 與病情嚴重程度呈相關，sEng 與sFlt-1 對子癇前期患者發(fā)的病情進展具有協(xié)同作用， 檢測孕期兩指標水平對子癇前期的早期診斷和預測病情進展具有重要意義。