化療對(duì)乳腺癌患者血脂、血糖、尿酸的影響及因素分析

卜寒莉 劉 釗 高修銀 陸召軍 孫燕茹 謝 翼

乳腺癌是我國(guó)女性最常見的腫瘤,我國(guó)乳腺癌發(fā)生率較以前明顯升高[1，2]。隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的提高，多數(shù)患者的生存期延長(zhǎng)，以一種慢性病的狀態(tài)長(zhǎng)期生存。乳腺癌伴隨疾病問題成為影響患者預(yù)后的新挑戰(zhàn)。很多乳腺癌患者術(shù)后會(huì)接受化療，化療在殺死、抑制癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)引起機(jī)體血脂、血糖等代謝指標(biāo)的變化。本研究收集乳腺癌患者的臨床資料，探究化療對(duì)血脂、血糖、尿酸的影響，為乳腺癌患者的綜合管理提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2014年1月～2015年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲乳外科收治的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：行乳腺癌改良根治術(shù)者；術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為原發(fā)浸潤(rùn)性乳腺癌者；病理資料完整；行6～8周期規(guī)范化化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：男性；初診為Ⅳ期或?qū)?cè)新發(fā)或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌；有糖尿病、甲狀腺疾病、降脂藥物應(yīng)用者，合并其他部位惡性腫瘤，嚴(yán)重心臟、肝臟、腎功能衰竭者；既往行放化療及內(nèi)分泌治療；妊娠或哺乳期女性；伴發(fā)精神疾病或無(wú)法配合者；臨床資料不完整或無(wú)法配合者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共有385例患者納入。本研究獲得患者或近親屬知情同意。

2.分組:根據(jù)乳腺癌患者化療前月經(jīng)狀態(tài)分為絕經(jīng)組及未絕經(jīng)組；根據(jù)年齡分為≤45歲組及>45歲組；根據(jù)體重指數(shù)(body mass index, BMI)分為≤28kg/m2組及>28kg/m2組；根據(jù)《乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[3]腫瘤分期分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期；分子分型分為luminal型(包括luminalA型、luminalB型)及非luminal型(包括her2過表達(dá)型、三陰性型)；根據(jù)化療方案藥物分為蒽環(huán)類藥物為主及蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類藥物為主，以21天為1個(gè)化療周期。

3.數(shù)據(jù)采集及檢測(cè)：收集患者性別、年齡、絕經(jīng)情況、BMI、現(xiàn)病史、糖尿病病史、病理分期、免疫組化等數(shù)據(jù)。收集乳腺癌患者術(shù)前空腹血脂、血糖、尿酸等作為化療前患者的數(shù)據(jù)，收集乳腺癌患者末次化療后1個(gè)月的檢驗(yàn)結(jié)果作為化療后患者的數(shù)據(jù)，血脂、血糖、尿酸檢測(cè)采用筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化分析儀。患者的腫瘤分期、免疫組化等病理檢測(cè)均在筆者醫(yī)院病理科實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

結(jié) 果

1.乳腺癌患者接受化療后血脂、血糖、尿酸水平變化：乳腺癌患者接受化療后TC、TG、LDL-C、FBG、UA水平較前升高，HDL-C降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 乳腺癌患者化療前后血脂、血糖和尿酸水平變化

2.影響乳腺癌患者化療后血脂、血糖、尿酸變化的單因素分析：是否絕經(jīng)是患者化療后TC水平升高的影響因素；是否絕經(jīng)、BMI是患者化療后LDL-C水平升高的影響因素；UA的升高與患者年齡、是否絕經(jīng)、BMI有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而腫瘤分期、分子分型、化療方案與各代謝指標(biāo)變化無(wú)關(guān)(P>0.05)，詳見表2。

表2 影響乳腺癌患者化療前后血脂、血糖、尿酸變化的單因素分析[n(%)]

3.Logistic回歸分析影響乳腺癌患者血脂、血糖、尿酸水平變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：將單因素分析顯示可能影響乳腺癌患者血脂、血糖、尿酸變化的因素納入回歸模型，患者未絕經(jīng)(OR=2.241,P=0.000)、BMI≤28kg/m2(OR=2.326,P=0.007)是影響化療后患者LDL-C水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。未絕經(jīng)(OR=2.663,P=0.001)是影響化療后患者UA升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡及BMI與患者化療后UA變化無(wú)相關(guān)獨(dú)立性(P>0.05),詳見表3、表4。

表3 影響乳腺癌患者化療后LDL-C升高的Logistic回歸分析

討 論

隨著診療技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)乳腺癌患者生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，因治療引起的不良反應(yīng)或由于激素水平等因素變化導(dǎo)致的伴隨疾病成為影響患者生存質(zhì)量乃至死亡的新挑戰(zhàn)。一項(xiàng)來自美國(guó)流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)的754270例乳腺癌女性隨訪調(diào)查研究顯示，雖然乳腺癌仍為乳腺癌確診后最常見的死亡原因，但心臟病和腦血管病也造成了相當(dāng)數(shù)量的死亡，僅次于乳腺癌[4]。本研究分析化療對(duì)常見代謝指標(biāo)的影響，為乳腺癌患者伴隨疾病診治提供依據(jù)。

表4 影響乳腺癌患者化療后UA升高的Logistic回歸分析

化療是浸潤(rùn)性乳腺癌基本的治療方式，本研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者化療后的TC、TG、LDLC、FBG、UA水平均明顯升高，HDL-C明顯降低。Li等[5]對(duì)394例乳腺癌輔助化療前后血脂水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)化療后TC、TG、LDL-C、載脂蛋白B水平均明顯高于化療前，而HDL-C水平則相反，Dieli-Con wright、Aripino等也獲得了相似的結(jié)果[6,7]。Lu等[8]通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療時(shí)糖尿病前期比例明顯高于初診時(shí)。分析引起上述代謝指標(biāo)改變的原因可能為蒽環(huán)類化療藥物可以通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物從而激活受體γ和肝X受體α轉(zhuǎn)錄因子，它能降低ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)子A1導(dǎo)致血脂水平降低，而紫杉醇類藥物可以降低LDL-C受體蛋白水平使LDL-C 水平升高[9]。紫衫醇類藥物可能對(duì)乳腺癌患者膽固醇代謝途徑產(chǎn)生調(diào)節(jié)障礙，且單次短劑量紫杉醇輸注即可以引起脂質(zhì)代謝的顯著改變[10]。輔助化療在殺死大量癌細(xì)胞和損傷部分正常組織細(xì)胞的同時(shí)，全身氧化應(yīng)激及細(xì)胞代謝分解也會(huì)引起機(jī)體血脂、血糖、尿酸的變化。治療過程中，會(huì)預(yù)使用糖皮質(zhì)激素對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行處理，可引起代謝指標(biāo)的波動(dòng)。還有研究認(rèn)為將血脂、血糖、尿酸的改變歸因于乳腺癌診治時(shí)飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變。

本研究進(jìn)一步進(jìn)行單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，患者未絕經(jīng)狀態(tài)是影響輔助化療后LDL-C、UA水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，未絕經(jīng)患者的TC水平升高程度明顯高于絕經(jīng)患者，輔助化療對(duì)LDL-C、TC及UA水平升高的影響在未絕經(jīng)女性中表現(xiàn)的更明顯。Kim等[11]研究發(fā)現(xiàn)，同絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者比較，圍絕經(jīng)期女性血脂水平變化更大。于子琪等[12]通過對(duì)141例乳腺癌患者的研究則發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前患者化療后TG、TC、LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低，F(xiàn)BG變化則不明顯，而絕經(jīng)后患者TG、FBG均明顯升高，其他血脂指標(biāo)變化不明顯。張?chǎng)┚甑萚13]對(duì)接受新輔助化療乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，未絕經(jīng)狀態(tài)還是HDL-C變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這或許與不同研究納入的研究對(duì)象的年齡、性別分布不同。化療引起的代謝指標(biāo)的變化與絕經(jīng)情況有關(guān)，Gordon等[14]將其歸因于化療引起的卵巢功能障礙。化療可誘發(fā)一過性或永久性閉經(jīng)，雌激素、孕激素等水平的改變引起了患者包括血脂、血糖、尿酸等水平的變化[15，16]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，BMI≤28kg/m2是影響輔助化療后LDL-C水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物均能導(dǎo)致乳腺癌患者代謝指標(biāo)的異常，那不同化療方案對(duì)乳腺癌患者血脂、血糖、尿酸的影響是否存在差異？此類研究報(bào)道較少。本研究根據(jù)化療方案的不同將患者分為蒽環(huán)類為主組和蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類為主組，發(fā)現(xiàn)這兩組患者化療后血脂、血糖、尿酸的變化未見明顯差異。張?chǎng)┚甑萚13]研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類化療方案(OR=3.508，P=0.001)是影響TG水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。今后需開展更大樣本量的研究，從而探索關(guān)于不同化療方案對(duì)乳腺癌代謝指標(biāo)的影響及可能機(jī)制。

綜上所述，輔助化療可引起浸潤(rùn)性乳腺癌患者血脂、血糖和尿酸等代謝指標(biāo)的改變，需密切關(guān)注化療患者代謝指標(biāo)改變，定期檢測(cè)并及時(shí)干預(yù)，以進(jìn)一步提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量和改善預(yù)后。