鐵蛋白與認知功能障礙

郭立靜　闞敏宸

【關鍵詞】鐵蛋白;細胞損傷;認知功能障礙

【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）10-0118-02

鐵參與多種生命活動，包括運輸氧氣、DNA的合成、線粒體的呼吸鏈、髓鞘發生以及神經遞質合成和代謝活動等。缺鐵主要與攝入不足、吸收障礙、丟失過多等有關，而鐵過載則是由于腸道吸收增加或攝入增加等導致不同器官中鐵沉積，大腦就是其中之一。既往研究表明，sF作為機體內貯存鐵的可溶組織蛋白，除與血液系統疾病、腫瘤、肝臟疾病等有關外，其代謝異常還與神經系統變性病密切相關。過量的鐵可以通過芬頓反應促進過氧化物的分解，導致大量游離自由基的形成，使機體處于氧化應激狀態參與各種疾病的發生發展。與認知功能相關的疾病大多與氧化應激有關，而鐵蛋白主要通過氧化應激的機制參與疾病的發生發展。本文主要對sF水平與幾種神經系統疾病所致認知功能障礙相關性的研究現狀進行回顧總結。

1.鐵蛋白與阿爾茨海默病（AD）

AD是一種多因素的慢性神經退行性疾病，主要發生在65歲以上的老年人身上，與淀粉樣斑塊的病理積累和神經纖維纏結的沉積有關。隨著年齡的增長，AD發病率逐漸增高。根據AD的流行病學特征和社會的老齡化進程，到2050年，全球癡呆癥患者的人數估計達到1.52億，是21世紀醫療保健方面的重大挑戰之一，預防和治療癡呆的成本預計到2030年將翻一翻。越來越多的證據表明，腦內金屬離子代謝紊亂是AD發病的危險因素之一。

鐵是一種內源性金屬離子，它參與大腦的許多重要生理活動。鐵的代謝主要依賴于鐵調節蛋白，包括鐵蛋白、轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體、鐵卟啉、乳鐵蛋白。鐵蛋白是一種球形糖蛋白，它由兩種不同的亞基類型組成，H（重）和L（輕）兩種亞基，不同的亞基具有不同的生物功能，H亞基具有酶活性，可以把亞鐵離子氧化成三價鐵離子，而L一亞基則有助于鐵蛋白內部的鐵釋出，以支持鐵的成核和礦化。鐵代謝異常會通過芬頓反應生成羥自由基，引發氧化應激反應，從而損害細胞脂質、蛋白質和DNA的結構和功能，導致細胞死亡，最終影響B淀粉樣蛋白（Aβ）錯折疊和斑塊聚集的過程。鐵還能與神經元中Tau蛋白的特定靶點結合，并將其轉化為磷酸化的tau（P-tau），從而形成神經纖維纏結（NFT）。一項研究分析了人組患者的A B1-42、tau蛋白、載脂蛋白E（APOE）、鐵蛋白、H因子和血紅蛋白的腦脊液（CSF）水平，并用縱向聽覺視覺學習任務（RAVLT）和AD評估量表-認知子集（ADAS-Cogl3）測量認知分數，結果發現個體的鐵蛋白水平變化與認知惡化有關。基于ε4的認知正常個體的分類表明，鐵蛋白水平與ε4攜帶者的認知能力下降密切相關，而APOE的ε4等位基因對AD遺傳風險影響最大。這些發現提示了腦脊液鐵蛋白作為生物標志物的潛力。一項使用磁敏感加權成像（SWI）技術測定腦鐵含量的研究，發現輕度認知功能障礙（MCI）患者左側齒狀核、尾狀核和雙側殼核的鐵含量高于對照組，提示腦鐵代謝紊亂參與癡呆的初始階段，可能是MCI和AD的危險因素。另一項研究的MRI分析顯示AD患者早期海馬結構中鐵水平升高，認知功能評分降低，說明海馬結構中鐵含量與記憶測試表現呈負相關。金泉偉等的研究也發現，左側尾狀核鐵的含量與AD認知功能下降的嚴重程度相關。但也有一些學者有不同的看法，有學者認為AD患者的血清鐵蛋白水平低于正常人，也有研究認為血清鐵蛋白與本病無明顯相關性。不同研究的結論可能是由于不同的實驗方法、不同的數據收集時間、個別樣本的差異，因此血清中鐵蛋白的水平可能不足以診斷AD，但是對于鐵蛋白與AD的研究可能也會為疾病診治提供方向。對于前瞻性研究是需要大量的數據，長期的隨訪觀察、對照可能才會得出結論，既往研究可能樣本較少，也可能隨訪時間不夠產生偏倚。但是從上述研究結果來看，無論是基因檢測、影像學檢查及血或腦脊液鐵蛋白的檢測等都說明兩者有相關性，今后仍需對鐵蛋白與AD的相關性進行深入研究，如果能證實鐵蛋白參與AD的發生發展，則可以通過早期檢測血清或腦脊液中鐵蛋白水平，并進行干預，對于預防及延緩認知功能障礙的發展將具有重要意義。

2鐵蛋白與帕金森病認知障礙

帕金森病（PD）是老年人第二常見的神經系統退行性疾病，隨著年齡增長，其發病率也在逐步增加，65歲時發病率約為1%，到85歲時增加至4%～5%，其特點是黑質多巴胺（DA）能神經元凋亡，導致紋狀體多巴胺缺乏。帕金森病除了造成運動功能障礙，還會引起非運動癥狀，其中較為常見的包括認知功能障礙，主要體現在執行功能、注意力、視覺空間功能和記憶的損害。與AD相比，PD認知障礙（PDD）患者在執行和視覺空間功能方面有更大的缺陷，而在語言功能方面的缺陷更小。有研究發現，新發PD患者出現輕度認知障礙約26%～36%，隨著病情的進展，認知功能障礙會逐漸加重，10～20年內會有46%～83%的患者進展為癡呆。

PD的發病機制目前尚不清楚，除了蛋白的錯誤折疊、泛素蛋白酶體的損傷、線粒體功能障礙、氧化應激之外，越來越多的證據表明鐵的積累是PD發病的關鍵。而鐵引起神經系統變性疾病主要依靠氧化應激這一機制參與。在生理上，過氧化氫是通過單胺氧化酶的多巴胺酶促過程產生的，鐵-多巴胺偶聯的揭示主要來自它們的促氧化特性。多巴胺能神經元中高水平的鐵通過芬頓反應加重氧化應激，鐵與DA代謝過程中酶促產生的過氧化氫發生反應，進而產生能破壞蛋白質、核酸和膜磷脂的羥基，最終引起多巴胺能神經元變性、丟失。在PD的發病機制中，α-突觸核蛋白被認為是路易小體聚集的關鍵參與者，此種蛋白是一種突觸前神經元蛋白質，在人類大腦中含量豐富，在大腦的不同區域，包括新皮層、海馬、黑質、丘腦和小腦都能找到，PD患者α-突觸核蛋白異常聚集可能會導致神經元功能紊亂和凋亡，引起認知功能損害。有研究發現，鐵蛋白引起的最常見的病理生理變化一氧化應激，可以參與α-突觸核蛋白的硝化過程，而α-突觸核蛋白、泛素等成分在PD發病機制中的作用又是目前研究的熱點，所以這一研究的發現為鐵蛋白與PDD相關性的研究指明方向。近年來有研究表明鐵沉積除了位于黑質紋狀體以外，還廣泛沉積于運動前皮質、額葉、島葉、腦干等部位，這些部位均與PDD有關，但血清鐵及其代謝相關蛋白是否同樣介導非運動癥狀中認知障礙等的發生，目前國內外相關研究較少。有研究表明血液系統異常基因的表達可引起PD外周血的鐵代謝異常，同時外周的鐵也會透過血腦屏障進入腦內，據此認為鐵代謝紊亂也是PD發病的機制之一。鐵蛋白被認為是鐵的儲存蛋白，正常情況下，血清鐵含量的增加會導致鐵蛋白的增加，腦組織也會增加鐵蛋白。有研究發現，PD伴發認知功能障礙患者血清鐵蛋白水平與蒙特利爾認知評估量表（MOCA）總分呈顯著的負相關。認知功能障礙正成為PD領域的研究熱點，為改變臨床上患病率高、識別率低、缺乏有效治療手段的現狀，預測PD認知障礙的發展進程，尋找標志物并針對其指標進行及早診治尤為重要。目前血清鐵蛋白與PDD的相關性研究國內外仍較少，但是現有的研究已表明兩者具有相關性，而且血清學指標檢測簡單快速，對預測疾病進程（近幾年內是否會進展為癡呆）或治療效果（如某種藥物能否改善特定患者的癡呆癥狀）有潛在應用價值。

3鐵蛋白與血管性認知障礙

血管性認知障礙（VCI）包括從血管性輕度認知功能障礙（VCIND）到血管性癡呆（VD）整個發病過程，隨著年齡的增長，其發病率也在升高，目前已成為繼阿爾茨海默病之后第二大常見的認知功能障礙原因。VCI的發病與腦血管病密切相關，包括所有血管損害來源的認知功能障礙，一般有缺血性腦血管病病史，及其神經影像學依據，還有就是認知功能障礙與腦卒中發病時間有一定的相關性，2018年最新的VCl分類共識就說明這一點。VCI具有一定的可介入性，是唯一可以在輕度認知功能障礙階段能夠得到有效治療并可控制的認知功能障礙類型，所以通過尋找生物學標志物，早期檢測、早期診治，改善不良生活方式等，可能會減輕或延緩血管性認知障礙功能損害的發生。鐵對生命是必不可少的，因為它是許多生化過程所必需的。在大腦中，鐵在神經傳遞、細胞分裂和氧傳遞過程中起著重要作用，腦細胞通過調節鐵的攝入、儲存、代謝和釋放來維持鐵的穩態。由于鐵在氧運輸中起著關鍵作用，所以在缺血狀態下，大腦中所需的氧水平增加，導致保存的腦區內對鐵轉運和代謝的需求也增加。SF作為體內鐵儲備的可靠指標，與氧化應激、內皮細胞生物毒性以及血腦屏障破壞緊密相關。有研究發現，炎癥和鐵的積累在缺血性腦卒中引起的神經元損傷中起著重要作用。由于腦中鐵的含量增加，鐵蛋白水平也會升高，這可以說明鐵蛋白水平高低與其嚴重程度有關。結合國內外最新報道，擬對SF和VCI可能的關系闡述如下：首先，腦卒中最常見的非軀體功能損害性并發癥之一就是VCI，據統計無論是初發或者再發腦卒中患者約65%發展為VCI，既往研究證明血清鐵蛋白水平與缺血性卒中呈正相關，其可能的原因是，在缺血性腦卒中后，細胞內鐵釋放會催化一系列的氧化應激反應，導致游離自由基增多，引起血腦屏障通透性改變以及腦組織水腫，同時使缺血半暗帶進一步擴大，最終引起細胞凋亡。再者，由于AD與VCI的發病機制較復雜，目前仍不明確，有研究認為二者有相似的病理生理學改變，比如老年斑及神經纖維纏結等。前述研究發現鐵蛋白水平與AD有明顯相關性，認為可能的機制是：1）鐵蛋白與非B淀粉樣復合物結合，促進A B的產生和蓄積，促進老年斑的形成;2）過量的鐵與過磷酸化Tau蛋白結合促進神經纖維纏結的形成;3）激活小膠質細胞產生氧自由基，誘發大量炎癥介質和神經毒素的釋放;4）過量的鐵通過芬頓反應加劇神經元的損傷。綜上鐵蛋白水平與VCI相關的兩種疾病都有關系，也可以認為鐵蛋白水平可能與VCI有相關性。VCI目前治療包括防治腦卒中（抗板、抗凝、營養神經、控制危險因素等）、改善認知障礙及控制精神和行為異常等，但是怎樣改善認知功能障礙目前尚無標準，只是參照AD的療法對癥改善，所以VCI的預防重于治療，尋找可以早期識別VCI的標志物成為研究的熱點。雖然既往研究可以間接表明鐵蛋白與VCI的關系，但是現有的證據十分有限，驗證相關性必須有大量的數據，長期的隨訪、利用MOCA評分工具反復評估及預測因子的重復檢測等。

4總結

鐵是電子傳遞的載體，是線粒體氧化和運輸氧不可缺少的物質，腦鐵代謝平衡對維持正常腦功能尤其是認知功能必不可少。鐵代謝紊亂會通過各種復雜的機制引起神經細胞的損傷，進而引起認知功能障礙。鐵代謝紊亂引起細胞損傷的機制尚不明確，目前研究結果表明，大腦中鐵超載可能導致大量游離自由基的產生和隨之而來的氧化損傷，與多種神經系統退行性疾病密切相關。由此可見，探討鐵代謝紊亂引起神經系統疾病的機制是首要的，然后再進一步研究鐵蛋白水平與神經系統疾病所致認知功能障礙的相關性，為臨床上找到一種簡便、快速、準確的檢測方法提供理論依據，并可指導臨床治療。